喜树碱类抗癌药物的研究进展.doc

南京师范大学研究生课程学习考试成绩单（试卷封面）院系化学与材料科学学院专业分析化学研究生姓名王坤学号111102026课程名称材料化学授课时间2011学年度1学期周学时2学分2简要评语考核论题喜树碱类抗癌药物的研究进展总评成绩（含平时成绩）备注任课教师签名：批改日期：注：1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；3、学位课总评成绩须以百分制记分。喜树碱类抗癌药物的研究进展王坤（111102026分析化学化学与材料科学学院）摘要：喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。20-(S)-喜树碱(CPT)是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT的内酯环能够与DNA拓扑异构酶І结合并异化DNA拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制了CPT的临床应用。因此，针对提高CPT稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广CPT的临床应用具有重要意义。本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性方面的一些工作，包括针对CPT的A、B和内酯E环上活泼氢改性得到的小分子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等关键词：抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。1966年美国的MonroeE.Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱(camptothecin,CPT)，随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的合成，TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)，这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇[16]之后另一种天然植物来源的最重要的抗癌药，目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱及其衍生物研究在世界上处于领先地位。本文主要从喜树碱小分子改性衍生物以及大分子共价或非共价键修饰的载药体系两个方面出发，综述了喜树碱功能化改性的研究进展及发展趋势望。1喜树碱的理化性质1.1喜树碱的分子结构喜树碱的分子式为C2OH16N2O4，分子量348.34，由4个六元环和1个五元环构成，且在E环有1个不对称中心(20S构型)(图1)。化学名为(S)-4,9-二羟基-4-乙基1H-吡喃-(3',4',6,7)氮茚(1,2b)-喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮，属于喹啉类生物碱[5]。图1喜树碱的环结构和碳序号1.2CPT的理化性质喜树碱为淡黄色针状晶体，熔点高达264~267℃；喜树碱类生物碱不溶于水，难溶于一般溶剂，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜树碱的化学性质也不同于普通的生物碱,其没有明显的碱性，属于中性的喜树碱[1]。与一般生物碱试剂无反应，如常用的检测试剂：得拉盖道夫(Dragendorft用碘化铋钾试验生物碱形成特性及加成化合物的结晶)和苯酚(FeCl3)试剂，呈阴性；吲哚分析，负反应；与各种酸不形成结晶盐；也不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯进行甲基化；其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐，酸化后又重新生成喜树碱，溶于硫酸显黄绿色，紫外线下显黄绿色荧光。喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯，氯代乙酯与碘化钠-丙酮反应形成碘代乙酯[7]。2喜树碱抗癌作用机理虽然喜树碱存在着诸多不利于临床推广使用的缺点，然而20世纪80年代，喜树碱独特的抗癌机理：与DNA的拓扑异构酶Ⅰ作用，影响DNA的复制和RNA的转录过程的发现使其再度被认为是一类具有良好应用前景的抗癌药物而得到广泛研究。DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与DNA主链上的磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA链。根据拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用将其分为topⅠ型和topⅡ型。目前发现的抗癌药物主要都是与Ⅱ型DNA拓扑异构酶作用，而喜树碱则是唯一一种得到广泛研究的Ⅰ型DNA拓扑异构酶抑制剂[2-4]。在DNA的复制和RNA的转录过程中，型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与