双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115819484A(43)申请公布日2023.03.21(21)申请号202210873191.7(51)Int.Cl.(22)申请日2022.07.22C07H21/02(2006.01)A61K31/713(2006.01)(66)本国优先权数据A61P31/20(2006.01)202110835255.X2021.07.23CNC12N15/113(2010.01)(71)申请人苏州瑞博生物技术股份有限公司地址215300江苏省苏州市昆山市玉山镇元丰路168号申请人北京瑞博开拓医药科技有限公司(72)发明人梁子才杨志伟刘国成李海涛王晨钰(74)专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285权利要求书7页说明书82页专利代理师孙占华张拥序列表（电子公布）附图2页(54)发明名称双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途(57)摘要一种双链寡核苷酸，所述双链寡核苷酸含有正义链和反义链，每条链具有14至30个核苷酸，所述双链寡核苷酸中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，正义链和反义链的一部分反向互补形成双链区，其中，所述反义链的5’末端核苷酸是具有核糖5’修饰的核苷酸，该修饰的核苷酸具有如式(101)所示结构。本公开的双链寡核苷酸、含有本公开的双链寡核苷酸的药物组合物和/或寡核苷酸缀合物具有较好的活性，并具有较低的毒性。CN115819484ACN115819484A权利要求书1/7页1.一种双链寡核苷酸，所述双链寡核苷酸含有正义链和反义链，每条链具有14至30个核苷酸，所述双链寡核苷酸中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，正义链和反义链的一部分反向互补形成双链区，其中，所述反义链的5’末端核苷酸是具有核糖5’修饰的核苷酸，该修饰的核苷酸具有如式(101)所示结构，基团R0构成反义链5’突出端，R0具有如式(102)所示结构，其中，R201为羟基或磷酸酯基；‑G1为OH、O或OJ1，其中J1为C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或取代的C3‑C6环烷基；Bx1为氢、杂环碱基或碱基替代基团，且正义链的3’末端如果包括突出端的话，Bx1不与该突出端的碱基配对，所述碱基替代基团为苯基或取代苯基；Bx2为杂环碱基；Z为具有式(Z1)至(Z5)所示结构表示的二价连接基团之一，或者Z为具有3‑6个碳原子的1,2‑亚环烷基或亚杂环基，或者经取代的具有3‑6个碳原子的1,2‑亚环烷基或亚杂环基：2CN115819484A权利要求书2/7页其中，P1和P2各自独立地为H、卤素、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基或取代的C2‑C6烯基；P3为O或S；X1为H或羟基，X2选自H、卤素、羟基、C1‑C6烷氧基或取代的C1‑C6烷氧基；T2为磷酸酯亚基或硫代磷酸酯亚基；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8各自独立地为H、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；表示基团共价连接的位点。2.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，所述杂环碱基为嘧啶、取代的嘧啶、嘌呤或取代的嘌呤；可选地，所述杂环碱基为尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5‑甲基胞嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤。3.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，所述取代苯基是指苯基上的一个或多个氢各自独立地被F、Cl、CH3、CH2F或CF3取代形成的基团。4.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，G1为OH，T2为硫代磷酸酯亚基。5.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，Z具有式(Z1)或(Z2)所示的结构，且P1和P2均为H。6.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，X2为OCH3。7.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8均为H。8.如权利要求1所述的双链寡核苷酸，其中，式(101)所示的基团选自于式(501)、(502)、(503)、(504)、(505)、(506)或(507)之一所示的基团：3CN115819484A权利要求书3/7页4CN115819484A权利要求书4/7页5CN115819484A权利要求书5/7页其中，Base是C、G、U、T或A。9.如权利要求1‑8中任意一项所述的双链寡核苷酸，其中，所述正义链包含核苷酸序列I，所述反义链包含核苷酸序列II，所述核苷酸序列II的5’末端核苷酸是具有核糖5’修饰的核苷酸，该修饰的核苷酸具有式(101)所示结构；所述核苷酸序列I由19个核苷酸组成，将式(101)所示的基团作为2个核苷酸计数，所述核苷酸序列II由20个核苷酸组成，基团R0构成反义链5’端的突出端，且所述核苷酸序列II的其余部分与所述核苷酸序列I构成双