一种曲格列汀杂质化合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114105949A(43)申请公布日2022.03.01(21)申请号202010889219.7(22)申请日2020.08.28(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276006山东省临沂市红旗路209号(72)发明人杨德亮黄文波陈秋英(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图3页(54)发明名称一种曲格列汀杂质化合物及其制备方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲格列汀杂质化合物K及其制备方法。本发明是以(R)‑3‑氨基‑1‑Boc‑哌啶、2‑氰基‑5‑氟溴苄为原料，在碱的作用下反应制得(R)‑3‑(双(2‑氰基‑5‑氟苄基))氨基‑1‑Boc‑哌啶，(R)‑3‑(双(2‑氰基‑5‑氟苄基))氨基‑1‑Boc‑哌啶进一步成盐后与2‑[[6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟苯甲腈在碱的作用下制得曲格列汀杂质化合物K。本发明提供的合成方法简单，且该方法所得曲格列汀杂质化合物K经重结晶析出纯度高，收率高，该杂质化合物可作为曲格列汀成品检测标准中的杂质对照品。CN114105949ACN114105949A权利要求书1/2页1.一种如式K所示的曲格列汀杂质化合物：2.一种权利要求1所述的曲格列汀杂质化合物K的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物I和碱A加入有机溶剂A中，搅拌下加入化合物II，控温搅拌至反应结束得化合物III；(2)室温下将化合物III加入有机溶剂B中，搅拌下加入盐酸的有机溶剂C搅拌至反应结束得化合物IV；(3)将化合物V、化合物IV、碱B加入有机溶剂D中，控温搅拌至反应结束得化合物K；反应路线如下所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱A选自碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或其组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物I、化合物II、碱A的投料摩尔比为1：2.0～3.0：2.8～3.5。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂A为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合；所述反应温度为15℃～35℃。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂C为二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的盐酸的有机溶剂C，盐酸的浓度为2M～8M；所述的化合物III、酸的投料摩尔比为1：8.0～12.0。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱B选自碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或其组合。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的化合物V、化合物IV与2CN114105949A权利要求书2/2页碱B的投料摩尔比为1：1.0～1.8：2.0～3.0。10.根据权利要求1所述的式K化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物及其盐或溶剂化物可在检测琥珀酸曲格列汀中间体、原料药和/或制剂中的应用。3CN114105949A说明书1/8页一种曲格列汀杂质化合物及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲格列汀杂质化合物及其制备方法。背景技术[0002]琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)是由日本Takeda(武田制药株式会社)开发的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，能够选择性、持续性抑制DPP-Ⅳ，控制血糖水平。2015年3月获批准以商品名上市，用于2型糖尿病的治疗。其化学名为2-[[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，CAS号为1029877-94-8，其结构式如下：[0003][0004]原研武田公司在中国申请的专利CN1926128A公开了一种曲格列汀的合成路线如下：以2-溴-5-氟甲苯为起始物，经氰基取代、溴代得化合物C即2-氰基-5-氟溴苄与6-氯-3-甲基尿嘧啶反应，再与(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐反应得到曲格列汀，路线如下：[0005][0006]在此合成过程中发现过量的2-氰基-5-氟溴苄会与曲格列汀继续反应生产一种新的曲格列汀杂质K，其结构如下所示：[0007][0008]新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发