一种罗沙司他中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113072495A(43)申请公布日2021.07.06(21)申请号202110313892.0(22)申请日2021.03.24(71)申请人上海法默生物科技有限公司地址201609上海市松江区富荣经济园区内富汇路20号16幢103-2(72)发明人唐家邓王小梅茆勇军王金刚唐家闰(74)专利代理机构上海唯智赢专利代理事务所(普通合伙)31293代理人吴瑾瑜(51)Int.Cl.C07D217/26(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种罗沙司他中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种罗沙司他中间体的制备方法，步骤为：首先硝基乙酸甲酯与原甲酸三甲酯反应制得产物I，经催化氢化还原得到产物II；然后产物II与间苯氧基苯乙酮反应制得产物III；产物III再经Pomeranz‑Fritsch反应完成分子内关环制得产物IV；最后产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯。本发明的罗沙司他中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。CN113072495ACN113072495A权利要求书1/1页1.一种罗沙司他中间体的制备方法，所述罗沙司他中间体为1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯，其特征在于，首先，硝基乙酸甲酯与原甲酸三甲酯反应制得产物I，经催化氢化还原得到产物II；然后产物II与间苯氧基苯乙酮反应制得产物III；产物III再经Pomeranz‑Fritsch反应完成分子内关环制得产物IV；最后产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯。2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述产物I为2‑硝基‑3,3‑二甲氧基丙酸甲酯；所述产物II为2‑氨基‑3,3‑二甲氧基丙酸甲酯；所述产物III为3,3‑二甲氧基‑2‑((1‑(3‑苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙酸甲酯；所述产物IV为1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯。3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述间苯氧基苯乙酮是由3‑溴苯乙酮与苯酚反应制得的。4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述催化氢化还原的催化剂为镍基催化剂。5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述产物II与间苯氧基苯乙酮反应的反应温度为35～50℃。6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述Pomeranz‑Fritsch反应的反应温度为30～50℃。7.根据权利要求6所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体是指产物IV在双氧水或间氯过氧苯甲酸的氧化作用下制得罗沙司他中间体。2CN113072495A说明书1/7页一种罗沙司他中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种罗沙司他中间体的制备方法，特别涉及一种用于治疗肾性贫血的药物罗沙司他的关键中间体1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯的制备新方法。背景技术[0002]罗沙司他(Roxadustat，代号FG‑4592)是一种用于治疗肾性贫血的药物，特别是用于治疗接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，由阿斯利康和FibroGen公司研发，分别于2018年和2019年在中国和日本率先上市，该药在欧洲和美国的上市申请正在准备之中。口服药物罗沙司他胶囊是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF‑PHI)类治疗肾性贫血的药物。罗沙司他胶囊的上市将为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。[0003][0004]在罗沙司他的化学合成中，1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯，其化学结构式为1(如式I中所示)，为其关键中间体。目前关于1的制备主要采用下述方法：[0005]3CN113072495A说明书2/7页[0006]现有技术(WO2014014835，US20160194285，WO2018072662，WO2019174631)的技术路线如式II所示，以5‑溴苯酞(2)和苯酚为原料，加入乙酰丙酮、溴化铜催化，碳酸钾/DMF反应体系，得到5‑苯氧基苯酞(3)，收率72％；化合物3与硼酸三甲酯、二氯三苯基膦反应开环、而后与甲醇反应，制得2‑氯甲基‑4‑苯氧基甲酸甲酯(4)(在DMF溶液中直接用于下一步)，HPLC含量85％；化合物4与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(5