一种维格列汀的连续制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112679406A(43)申请公布日2021.04.20(21)申请号202011467947.5(22)申请日2020.12.14(71)申请人河北合佳医药科技集团股份有限公司地址050000河北省石家庄市经济技术开发区海南路80号(72)发明人刘振强王丽霞刘新元马爱华刘玉芳(74)专利代理机构石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙)13128代理人张培元(51)Int.Cl.C07D207/16(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种维格列汀的连续制备方法(57)摘要本发明公开了一种维格列汀的连续制备方法，包括：一、以(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐、氯乙酰氯、三乙胺与二氯甲烷得(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2甲腈，洗涤，分液保留有机相；二、有机相中加水和3‑氨基‑1‑金刚烷醇，回流、蒸除有机溶剂、升温、反应得料液；三、料液洗涤，降温、调至酸性、洗涤得料液；四、水相萃取、降温、调至碱性、分液保留有机相，水相再次萃取、分液，合并有机相、蒸除溶剂，加入结晶溶剂，得到HPLC纯度≧99.5％的为维格列汀。本发明提供一种原料吸水性低、方便制备、储存和投料；通过连续工艺操作，减少了操作步骤，提高了整体收率；最后采用水作反应溶剂，降低了生产成本，减轻环境污染压力，适用于维格列汀的制备。CN112679406ACN112679406A权利要求书1/1页1.一种维格列汀的连续制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、在反应器中加入(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐、氯乙酰氯、三乙胺与二氯甲烷反应得到(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2甲腈，利用Na2CO3溶液洗至中性，饱和食盐水洗涤，分液保留有机相；步骤二、向步骤一中得到的有机相中加入纯化水和3‑氨基‑1‑金刚烷醇，回流2‑6h、完全蒸除有机溶剂、继续升温、反应至结束得到第一次料液；步骤三、第一次料液在50‑60℃下加入甲苯洗涤,降温、加入10％盐酸调至酸性、二氯甲烷洗涤，得到第二次料液；步骤四、将第二次料液加入二氯甲烷第一次萃取、降温、加入Na2CO3调至碱性、分液保留有机相，水相加入二氯甲烷第二次萃取、分液，合并有机相、蒸除溶剂，加入结晶溶剂，得到HPLC纯度≥99.5％的维格列汀。2.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤一中(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.2‑2；(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐与三乙胺的摩尔比为1:1.2‑2；二氯甲烷用量为(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐质量的7‑9倍；饱和食盐水与二氯甲烷的体积比为1:2‑4。3.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤二中纯化水用量为(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐质量的7‑9倍；3‑氨基‑1‑金刚烷醇用量为(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐的1.7eq；步骤二中继续升温至50‑80℃。4.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤三中甲苯洗涤时，甲苯与纯化水的体积比为0.2‑0.3:1；降温至25‑30℃；步骤三中酸性pH值调节至4.0‑4.5。5.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤三中二氯甲烷洗涤时，二氯甲烷与纯化水的体积比为0.2‑0.3:1。6.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤四中二氯甲烷第一次萃取时，二氯甲烷与纯化水的体积比为0.5‑0.7：1，步骤四中降温至0‑5℃；步骤四中碱性pH值调节至10.0‑10.5。7.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤四中二氯甲烷第二次萃取时，二氯甲烷与纯化水的体积比为0.2‑0.3:1，萃取次数为3次。8.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤四中结晶溶剂用量为(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐质量的2‑4倍；步骤四中结晶溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。9.根据权利要求8所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：3‑6。10.根据权利要求9所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:4。2CN112679406A说明书1/4页一种维格列汀的连续制备方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种维格列汀的连续制备方法。背景技术[0002]维格列汀(Wildagliptin)，化学名称(S)‑1‑[[(3‑羟基‑1‑金刚烷胺)氨基]乙酰基]‑2‑氰基吡咯烷。是诺华研发的一款DPP‑4抑制剂，2007年9月获得欧盟批准上市。2011年8月，维格列汀正式获得CFDA批准上市，商品名为“佳维乐”。本