一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112321575A(43)申请公布日2021.02.05(21)申请号202011293466.7(22)申请日2020.11.18(71)申请人福建天泉药业股份有限公司地址364000福建省龙岩市新罗区莲庄北路28号(72)发明人张瑞兰焦广飞罗炳华邓国权邓志平邓志明邓志清陈维林卢汉翔张以松(51)Int.Cl.C07D405/14(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法。该方法以奥美沙坦酯粗品为原料，经异丙醇溶解，活性炭脱色，过滤，冷却析晶，抽滤，滤饼洗涤，干燥等步骤，最终得到奥美沙坦酯精品。本方法避免使用毒性较大的二类有机溶剂和闪电极低、极易燃烧爆炸的有机溶剂，不仅提高了产品的质量，而且极大提高了本发明在实际操作中的安全性，而且操作简单，有机残留少，收率高，纯度高，质量稳定，溶剂可回收利用，废液排放少，经济环保，非常适合工业化生产。CN112321575ACN112321575A权利要求书1/1页1.一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其包括如下步骤：a）在溶解罐中加入奥美沙坦酯粗品和异丙醇，搅拌、加热回流至完全溶解；b）向步骤a）获得的溶液中加入药用活性炭，进行脱色，过滤，收集滤液至结晶罐；c）对结晶罐内的滤液，搅拌、冷却至-10~-5℃，冷却下继续搅拌，析晶6～15小时；d）将c）获得的结晶溶液进行抽滤，滤饼用-10~-5℃异丙醇洗涤1~2次，抽滤，滤饼真空干燥，得到奥美沙坦酯精品；e）将步骤d）中抽滤后的滤液通过减压蒸馏，回收异丙醇。2.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤a）中所述异丙醇的加入量为奥美沙坦酯粗品质量的15~20倍。3.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤a）中所述搅拌速度为50转/min，所述加热回流温度为60~70℃。4.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤b）中活性炭脱色条件为：搅拌速度为50转/min，回流时间为10~15min，活性炭用量为奥美沙坦酯粗品质量的0.2%～0.5%。5.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤c）中所述搅拌速度为50转/min。6.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤d）中洗涤方法为：滤饼用1.5倍于奥美沙坦酯粗品质量的-10~-5℃异丙醇搅拌成浆状，再用均质分散机湿法研磨15min。7.根据要求1所述的一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法，其特征在于步骤d）中真空干燥方法为：真空度-0.07MPa～-0.10MPa，温度60～70℃，干燥时间5～8小时。2CN112321575A说明书1/3页一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法。背景技术[0002]奥美沙坦酯（olmesartanmedoxomil），是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，口服后通过胃肠道吸收可迅速完全脱脂为活性代谢物奥美沙坦，可阻断血管紧张素Ⅱ同血管平滑肌AT1受体的结合。奥美沙坦酯是由日本三共株式会社研制，2002年5月在美国FDA批准上市，同年8月在德国批准并在10月初上市，2006年8月在我国上市。该药对不同程度的高血压病人均有很好的疗效，同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。[0003]目前，国内外对奥美沙坦酯的合成方法研究较多，但关于奥美沙坦酯精制方法的报道不多。专利CN108658954A公开了一种高纯度奥美沙坦酯的精制方法，该精制方法使用丙酮、乙醇或甲醇作为奥美沙坦酯的重结晶溶剂和洗涤溶剂，此方法中奥美沙坦酯易与结晶溶剂如丙酮形成溶剂化合物，造成成品当中结晶溶剂残留较大，不易去除。虽然专利CN102558161B公开了一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺，其报道称丙酮残留可降低至1000ppm以下，但由于水分的存在，产品不易烘干，同时丙酮与水的混合溶剂对奥美沙坦酯溶解性好，产品不易析出，重结晶收率较低，而且丙酮与水的混合液不易回收利用。专利CN105130968A公开了一种奥美沙坦酯的纯化方法，该方法使用乙醇、丙酮或乙腈中溶解奥美沙坦酯粗品，然后滴加甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚进行冷却析晶，此方法使用的甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚闪点很低，极易燃烧爆炸，存在较大安全隐患，混合析晶有机溶液同样存在回收再利用困难问题