一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111892612A(43)申请公布日2020.11.06(21)申请号202010755595.7(22)申请日2020.07.31(71)申请人重庆医药高等专科学校地址401331重庆市沙坪坝区大学城中路82号(72)发明人郭胜超王光明何东贤邵倩李艳刘艳余佳(74)专利代理机构重庆天成卓越专利代理事务所(普通合伙)50240代理人谭春艳(51)Int.Cl.C07D507/00(2006.01)C07D499/04(2006.01)C07D499/46(2006.01)权利要求书3页说明书9页(54)发明名称一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法，以中间体开环重排物为原料，异构化反应得到中间体异构化物，具体在反应容器中加入脱水后的反应有机溶剂，然后加入中间体氧化物，调节温度90‑100℃，搅拌至溶液澄清，加入亚磷酸三甲酯，调节真空度，控制反应温度为90‑100℃，反应至反应完全，氮气保护下冷至30℃以下，在反应容器中加入有机碱，氮气保护下30℃以下避光反应至反应完全得到中间体异构化物。与现有步骤相比，在合成到本发明的中间体时，采用一锅法的方法制备，降低操作的难度。由于头孢母核稳定性较差，本发明通过反应条件的严格控制，使得反应的选择性提高，最终使得反应收率高，产品质量好。CN111892612ACN111892612A权利要求书1/3页1.一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于，以中间体开环重排物为原料，异构化反应得到中间体异构化物，反应式为：2.根据权利要求1所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于，所述中间体开环重排化物的合成为：中间体氧化物经过开环重排得到中间体开环重排物，反应式为：3.根据权利要求2所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于，中间体氧化物的合成为：以青霉素钾盐为原料，与对硝基苄溴进行酯化反应，酯化反应产物再与过氧乙酸反应得到中间体氧化物，反应式为：2CN111892612A权利要求书2/3页4.根据权利要求2所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于，中间体开环重排物与中间体异构化物采用一锅法制备。5.根据权利要求4所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于，一锅法制备中间体开环重排物与中间体异构化物的具体操作步骤为：在反应容器中加入脱水后的反应有机溶剂，然后加入中间体氧化物，调节温度90-100℃，搅拌至溶液澄清，加入亚磷酸三甲酯，控制反应温度为90-100℃，反应至反应完全，氮气保护下冷至30℃以下；再在反应容器中加入有机碱，氮气保护下30℃以下避光反应至反应完全得到中间体异构化物。6.根据权利要求5所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为氨类有机碱。7.根据权利要求6所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、四甲基胍、N，N—二异丙基乙胺中的一种。8.根据权利要求3-5任一项所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于：反应完后加入稀盐酸中和，搅拌，静置分层，水层加入提取有机溶剂进行提取，有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到粗品，用甲醇重结晶得到产品。9.根据权利要求8所述以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物的制备方法，其特征在于：所述反应有机溶剂为甲苯，或能与甲苯组成共沸体系且沸点为90-100℃的混合溶剂；所述提取有机溶剂为氯仿或者二氯甲烷。10.一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物，其特征在于，结构式为：3CN111892612A权利要求书3/3页4CN111892612A说明书1/9页一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种医药中间体，特别涉及一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法。背景技术[0002]头孢维星是第三代头孢菌素类药物，其分子结构为：[0003][0004]头孢维星于1994年由SmithklineBeecham公司首次合成成功，但合成成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗，与已经应用的三种头孢菌素(头孢拉定、头孢泊肟酯、头孢噻呋)药物相比，头孢维星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更长的消除