一种达沙替尼的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109796448A(43)申请公布日2019.05.24(21)申请号201910121834.0(22)申请日2019.02.19(71)申请人山东罗欣药业集团股份有限公司地址276017山东省临沂市高新技术产业开发区罗七路申请人山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司山东裕欣药业有限公司(72)发明人刘振腾朱绪辉谢有翠(51)Int.Cl.C07D417/12(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种达沙替尼的制备工艺(57)摘要本发明涉及一种达沙替尼的制备工艺，该方法包括如下步骤：3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2-氯-6-甲基苯胺反应得化合物3；将化合物3、溴化铜及硫脲在羟乙基-β-环糊精的作用下，升温反应得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；后将4,6-二氯-2-甲基嘧啶在碱、催化体系、有机溶剂条件下，先后与N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺进行反应，制得化合物1，即达沙替尼。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。CN109796448ACN109796448A权利要求书1/2页1.一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于包括以下操作步骤：1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2-氯-6-甲基苯胺反应得化合物3；2)化合物3、溴化铜及硫脲在羟乙基-β-环糊精的作用下，升温反应得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；3)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶在碱、催化体系、有机溶剂条件下，先后与N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺进行反应，制得化合物1，即达沙替尼；2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠。3.根据权利要求2所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.2～1.3:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯的浓度为0.35～0.4mol/L；后处理步骤为：反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入冰水中，用盐酸调节pH，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到化合物3。4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，化合物3、溴化铜分别预先用四氢呋喃溶解，备用；羟乙基-β-环糊精预先溶解于水中，升温至溶清，备用。5.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，反应温度为35～40℃，反应时间为0.5h；化合物3、羟乙基-β-环糊精、溴化铜的物质的量比为1:1.0～1.2:2.7～2.9；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.3～1.5；后处理步骤为：反应结束后，过滤，于滤液中加入乙酸乙酯，萃取，减压干燥，得到油状物，加乙醚搅拌析晶，抽滤并干燥后得到白色固体。6.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱为K3PO4；所述的催化体系由金属催化剂及配体组成，所述的金属催化剂为CuI，配体为N,N-二甲基甘氨酸；反应温度为120℃。7.根据权利要求6所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.0～1.2:1.0～1.2；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、K3PO4、CuI、N,N-二甲基甘氨酸的物质的量比为1:1.9～2.1:0.09～0.11:0.2～0.3；4,6-二氯-2-甲基嘧啶的浓度为0.125～0.25mol/L。2CN109796448A权利要求书2/2页8.根据权利要求3所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.25:0.9，所述的盐酸浓度为3mol/L；调节的pH为6～7。9.根据权利要求5所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，化合物3、羟乙基-β-环糊精、溴化铜的物质的量比为1:1.1:2.8；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.4。10.根据权利要求7所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.1:1.1；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、K3PO4、CuI、N,N-二甲基甘氨酸的物质的量比为1:2.0:0.10:0.25；4,6-二氯-2-甲基嘧啶的浓度为0.2mol/L。3CN109796448A说明书1/