化合物克唑替尼的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105924431A(43)申请公布日2016.09.07(21)申请号201610375575.0(22)申请日2016.05.31(71)申请人甘肃皓骏医药科技有限责任公司地址730799甘肃省白银市白银区兰包路333号（08）3幢1-01孵化器基地科研二号楼411室(72)发明人皮红军马军刘兴伟(74)专利代理机构甘肃省知识产权事务中心62100代理人孙惠娜(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)权利要求书2页说明书16页(54)发明名称化合物克唑替尼的合成工艺(57)摘要本发明提供了一种克唑替尼的新合成方法，采用原子经济型反应，减少环境污染。采用手性脯氨醇诱导的手性还原得到高光学纯度的原料，通过SN2取代反应构建手性中心，克服Mitsunobu反应带来的后处理和纯化困难。采用丙二腈与溴代吡啶衍生物的偶联反应构建丙二腈基衍生物，经过N,N-二甲胺盐酸盐的胺解得到N,N-二甲酰胺类衍生物，该衍生物中，N,N-二甲胺作为易离去基团与肼发生关环反应从而构建吡唑环，从而得到所期望的最终产品克唑替尼。该方法中虽然使用连续步骤，但每一步反应较高，光学纯度高，总收率也较高。另外该合成方法中使用的原料廉价易得，催化剂使用量少，总成本易于控制。操作过程简便，易于控制，适合于工业化生产。CN105924431ACN105924431A权利要求书1/2页1.一种化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：(a)使式（I）化合物通过手型氨基醇诱导的还原反应得到光学纯度的式（II）化合物，式（II）化合物通过甲烷磺酰氯保护生成式（III）的化合物，式（III）化合物与2-硝基-3-羟基吡啶通过双分子亲核取代反应SN2得到式（IV）化合物，式（IV）化合物的手型通过瓦尔登翻转得到与目标化合物式（X）相同构型产物；(b)式（IV）化合物通过雷尼镍氢化还原反应得到苯胺衍生物式（V）化合物；式（V）化合物在-15~-10℃下通过溴化反应得到3-溴代吡啶衍生物式（VI）化合物，式（VI）化合物在钯催化剂的作用下和碱存在的条件下与丙二腈反应生成式（VII）化合物；(c)式（VII）化合物通过N,N-二甲胺盐酸盐存在的条件下胺解得到酰胺式（VIII）化合物，式（VIII）化合物与4-哌啶肼式（IX）化合物关环生成目标产物式（X）化合物克唑替尼。2.根据权利要求1所述的述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（a）中手型氨基醇诱导的还原反应的溶剂为四氢呋喃THF或2-甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚，还原试剂为NaBH4或KBH4或NaCNBH3或NaBH(OAc)3,其中还原剂的使用量是基于式(I)化合物摩尔量的0.1-3.0当量。3.根据权利要求1或2所述的述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（a）中手型氨基醇为手型脯氨醇衍生物，采用天然L-脯氨酸衍生得到,手性脯氨醇的使用量为式(I)化合物摩尔量的0.1-1.0当量。4.根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（a）中式（II）化合物生成式（III）的化合物反应中通过甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯易离去基团保护，其中保护剂的使用量为式(II)化合物摩尔量的1.0-1.5当量。5.根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（a）中式（II）化合物生成式（III）的化合物反应中易离去基团保护中缚酸剂为二异丙基乙胺DIPEA或三乙胺或三正丙胺或碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠或乙酸钾，其中此处碱的使用量为式(II)化合物摩尔量的1.0-3.0当量。6.根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（a）中2-硝基-3-羟基吡啶与式（III）化合物发生的SN2取代反应中使用的碱为碳酸钾或三乙胺，二异丙乙胺或碳酸铯或碳酸钠，其中此处碱的使用量为式(III)化合物摩尔量的1.0-5.0当量。7.根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（a）中2-硝基-3-羟基吡啶与式（III）化合物发生的SN2取代反应中使用的溶剂为乙酸异丙酯或四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯或乙酸丁酯或DMF或异丙醇或叔丁醇，其中此处溶剂的使用量为式（III）化合物的3-20倍体积。8.根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（b）中钯催化剂三苯基膦氯化钯、四（三苯基膦）钯，Pd(dppf)Cl2，其中钯催化剂的使用重量为式(VI)化合物重量的0.1%-20%。9.根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于：所述步骤（b）中碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠或碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或二异