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2024血脂异常药物治疗新进展

血脂异常可以是血浆中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、

甘油三酯（TG）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，或

上述异常指标的混合物。换句话说，它们构成了与脂质谱相关的代谢紊乱。

血脂异常患病率在过去几年中有所增加，而且往往是心血管疾病的起点。

高脂血症极大地增加了心血管事件的风险，因此需要适当关注。然而，由

于特定药物和营养药物的应用，饮食方式的改变和锻炼，我们有能力纠正

血脂异常，从而降低患者的心血管风险。

常规降脂疗法面临的困境和研发新降脂药物迫切性

常规降脂疗法（LLT）及健康的生活方式是降低胆固醇水平的基础。LLT包

括他汀类药物，依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin（9PCSK9）

抑制剂。

他汀类药物可通过选择性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶来降低细

胞内胆固醇含量，从而限制胆固醇的生物合成。对62项试验进行的荟萃

分析显示，他汀类药物相关不良反应，如肌肉问题（肌痛、肌病或横纹肌

溶解）、肝肾功能障碍等或限制他汀类药物的应用[1]。

在进行最大耐受剂量的他汀治疗后，如果LDL-C仍未达标，则可与依折麦
布联合使用。依折麦布通过抑制肠道对胆固醇的吸收而起作用，其有效性

取决于尼曼-匹克1（Niemann-Pick1-like）样蛋白的存在[2]。

他汀类药物联合依折麦布治疗可进一步降低LDL-C水平，改善心血管预后

[3]。然而，GOUD研究显示，仅21%（基线LDL-C＞2.6mmol/L）和

33.9%（基线LDL-C：1.8~2.56mmol/L）的常规LLTs患者在2年时

LDL-C＜1.8mmol/L。更重要的是，仅10%（基线LDL-C：2.6mmol/L）

和11.9%（基线LDL-C：1.8~2.56mmol/L）的患者在2年时达到LDL-C

水平＜1.4mmol/L[4]。除传统LLT的副作用外，遗传因素和LDL受体产

生减少[5-7]等也是阻碍应用LLT患者胆固醇水平达标的重要原因。

因此，进一步了解脂质代谢至关重要，这将有助于发现潜在治疗靶点。目

前可以考虑新药包括阿利西尤单抗（alirocumab）、依洛尤单抗

（Evolocumab），贝派地酸（bempedoicacid），反义寡核苷酸（ASO），

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂、载脂蛋白C3（ApoC3），洛

美他派和胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂等[8-9]。

新型降脂药物

1.阿利西尤单抗

阿利西尤单抗是一种人类免疫球蛋白单克隆抗体，其主要作用机制是对抗
PCSK9[10-11]，通过药物与肝细胞受体的结合，使LDL-C的肝脏摄取增

加[12]，从而降低LDL-C水平。值得注意的是，其不仅可降低LDL-C浓

度，而且能降低非HDL-C、载脂蛋白B（apoB）、apoA和脂蛋白(a)[Lp(a)]

的浓度。

阿利西尤单抗可用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者的心

血管事件预防，以及原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家

族性）和混合型血脂异常患者。该药物为皮下给药，剂量为75~150mg，

每2周一次[13]。

2.依洛尤单抗

依洛尤单抗是一种针对人PCSK9的人单克隆IgG2[14-15]，可通过阻断

PCSK9与LDLR的结合来增加LDL-C摄取[16]。其半衰期长达17天，

3~4天后达到最大血清浓度[14]，可每2周皮下给药一次140mg，或每

月给药一次420mg。

依洛尤单抗适用于原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血

症）、混合型血脂异常、纯合子型家族性高胆固醇血症，以及ASCVD成人

患者的心血管事件风险降低[15]。

临床试验显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗可显著降低LDL-C水平高达
50%以上，且可降低Lp(a)和其他脂质水平。

3.贝派地酸（无他汀类药物肝脏和肌肉副作用）

目前，贝派地酸单药已在美国和欧盟获批上市，贝派地酸+依折麦布单片

复方制剂近期也已获批上市（FDA），且具有完全相同的适应证：主要适

用于家族性高胆固醇血症（HeFH）患者或ASCVD患者[17-19]。

贝派地酸是一种调节LDL-C受体的前体药物，其作用途径与他汀类药物相

同，主要通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）起作用，即作用于酶途径

中比他汀类药物更早的位点，影响后来的酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A

（HMG-CoA）还原酶[17,18,20]。其半衰期从15~24小时不等[21]，每

日口服180mg，饭前或饭后服用