对靶向治疗疗效评估的思考.ppt

疗效评价指标的意义用化疗药疗效评价的指标
评判靶向药物治疗效果
合适吗？评价细胞毒类化疗药临床疗效，主要是依据目前公认的RECIST或WHO实体瘤治疗疗效评价指标及标准。

由于靶向治疗的作用机制及临床疗效获益表现具有不同于细胞毒类药物化疗的某些特点，因此用化疗药评价指标评价靶向药物的效果时不合适的。随着医学模式的转变，综合评价病人主观感受，功能状态，生活质量的指标也越来越多的应用。

选用一些生物学指标或者近期疗效等中间指标，即次要指标替代主要指标－替代指标(surrogatemeasurement)或综合数个主要指标或次要指标－联合终点（复合终点）指标，作为评价疗效的终点指标。目前实体瘤疗效评价指标主要是采用完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)这些以客观缓解率(objectiveresponse，OR)为主的疗效评价指标。

这些指标用于评价白血病、恶性淋巴瘤或生殖细胞瘤时，与患者的生存期呈明显正相关，但对于绝大多数实体恶性肿瘤，尤其是接受靶向治疗的客观缓解率，不一定明显与生存期呈相关性。尤其对于血管生长抑制剂，作用的靶点不是肿瘤细胞，而是血管内皮细胞，客观缓解率不高，但是却能长久稳定病情，延长病人生存时间。

因此需要选择合适的终点指标来评价疗效。循证医学强调终点指标是作为临床决策的重要依据。
终点评价指标包括：
总生存期(Overallsurvival,OS)
无病生存期(Diseasefreesurvival,DFS)
无复发生存期(Relapse-freesurvival,RFS)
疾病进展时间(Timetoprogression,TTP)
生活质量指数(QuanlityofLife,QoL)
毒性反应(Toxicitygrading)
总生存期，无病生存期是主要终点指标，又叫硬终点指标，疾病进展时间、生活质量和毒性反应等为次要终点指标，又称软终点指标。靶向治疗疗效评价的思考对于晚期癌症患者接受靶向药物治疗时，评价治疗是否给患者带来益处，重点不是评价肿瘤是否缩小，而应该考虑是否在延长生存时间和生活质量两个期望目标方面是否获益。也就是说延长生存期，延缓疾病进展时间，改善或保持生活质量，才是评价晚期癌症患者接受靶向药物治疗疗效的使用标准。靶向药物的主要作用机制肿瘤细胞或肿瘤生长相关细胞的信号传导，以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶点，选择性抑制或稳定肿瘤生长。

目前用于临床的靶向药物，其临床疗效特点：
客观有效率相对较低，尤其是完全缓解率较低。
疾病稳定率相对较高。客观疗效及不良反应个体差异明显。
显效较慢，评价客观有效率一般需要用药1-3个月后。
常规测量肿瘤大小的方法不能满足客观疗效评估，PET-CT功能和结构显像优于单纯的CT或MRI评价。
毒性反应的发生频率和严重程度都明显低于细胞毒类药物，几乎无骨髓功能抑制等严重毒性反应。
可能在未获得肿瘤客观缓解及无明显毒性反应的情况下延长总生存期，或延缓疾病进展时间。
靶向治疗延长患者的总生存期和疾病进展时间，可能是在患者机体损伤付出代价甚微的情况下获得，即在无明显治疗相关毒性反应情况下，或在病情长期稳定情况下，或在肿瘤相关症状或病情控制的情况下，或在提高或改善患者生活质量的情况下获得生存益处。

靶向治疗疗效的特点提示，仅用以肿瘤体积缩小与否为主的客观有效率作为评价疗效的指标，无法真实反应靶向药物治疗是否获益。假如一例患者接受靶向治疗，患者在无明显治疗相关毒性反应的基础上疾病长期稳定，长期带瘤生存，生存期显著延长；另一例患者接受强烈的毒性药物或者创伤性治疗，患者在发生严重毒性反应及生活质量降低的情况下，获得肿瘤完全缓解，治疗后不久疾病又迅速恶化，总生存时间未延长。显然前一种情况尽管是带瘤生存，但患者获益明显优于后一种情况。这样的例子很多，如格列卫治疗胃肠间质瘤的总有效率(CR+PR)较低，而疾病稳定率较高，更重要的是治疗能显著延长患者生存时间。

国外报道，有晚期胰腺内分泌癌患者用内皮抑制素能长期控制病情，在长达3.5年的时间无耐药性及毒性，并能正常工作和生活。

索拉菲尼也有最长用药有四年的报道。

这些药物虽然能显著延长生存期，但是客观缓解率都有限。机械照搬细胞毒类化疗药的客观有效率评价标准来评价靶向药物疗效，无法反应分子靶向药物疗效的优势。因此，有学者提议为靶向治疗制定相应的评价指标和标准。

可是，自定评价标准，无法对比和参照，可能导致实际上获得变相的虚假分析结果。

比较不同治疗方法的优劣，采用统一的疗效评价标准还是很有必要的。终点指标选择生存期是最可靠的指标，因为目前靶向药物主要是用于晚期癌症患者的治疗，观察生存率和生存期不是很困难的事。

生活质量的评价还存在较大困难，如具体的评价指标，评价时间，患者自我评价对于生活不能自理