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EGFRvⅢ促进胶质母细胞瘤细胞迁移与侵袭的分子机制
EGFRvⅢ促进胶质母细胞瘤细胞迁移与侵袭的分子机制
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种高度侵袭性且高度致死性的中枢神经系统肿瘤，其发生率在所有成人脑肿瘤中居首位，占所有脑肿瘤的15％至20％。早期手术切除和放射治疗可延长患者的生存期，但是常规化疗在治疗上的作用较小，因此需要寻找GBM新治疗的靶点。
EpidermalGrowthFactorReceptor(EGFR)是细胞表面的一种受体蛋白，它与EGF结合后会激活各种下游信号通路，参与细胞增殖、分化、转移等多种生物学过程。研究表明在人类GBM中，EGFR的异构体EGFRvIII的过度表达与预后不良有着密切的关系。
EGFRvIII不同于常规EGFR的区别在于，它有一个缺失式碱基序列，在这个序列中，常规EGFR会在它的第2个外显区（extracellulardomain,ECD）与第3个膜内区（intracellulardomain,ICD）之间发生融合，并在此基础上出现EGFRvIII的特殊序列。EGFRvIII的形成是由于EGFR基因发生内部缺失，使得缺失式碱基不能够再被外部调节所控制，从而发生过度表达。EGFRvIII对EGFR最精致的调节机制——从EGFR的ECD中察觉趋化因子并且在EGFR激活以后被调控的开关也起到重要的抑制作用，从而特异性地激活其下游通路。
在GBM中，EGFRvIII在细胞的生存、增殖、侵袭和血管生成等方面起到重要的作用。研究表明，EGFRvIII的表达与GBM的高度浸润相关，EGFRvIII过度表达和促进的GBM细胞迁移与侵袭也是其过度表达所致。这个作用可能与EGFRvIII的异质聚性有关以及EGFRvIII下游信号通路和转录因子的激活状态密切关联，从而影响细胞外基质的降解和细胞内骨架的重构。
EGFRvIII的异质聚性也被证明对GBM的细胞侵袭有很重要的作用。EGFRvIII需要异质聚合来获得最大的活性，而EGFRvIII在其内由于缺少自身的调节机制而形成的强大而小的异质聚合，可以导致EGFRvIII相关生物学通路的持久性激活，从而使细胞持续侵袭和转移。当EGFRvIII表达量较高时，EBP1蛋白（ERB-B3绑定蛋白1）被抑制，进而激活mTOR（靶向Raptor的TOR）涉及肿瘤细胞的侵袭。因此细胞侵袭可能是EGFRvIII的特点之一，与肿瘤的浸润性有很大联系。除此之外，EGFRvIII还可以通过激活Ras/MAPK和PI3K/Akt等信号通路，来活化各种细胞外基因酶，如MMP，PLD和SGK等，从而促进其表达的肿瘤细胞的侵袭性。
此外，EGFRvIII的表达还会引起DNA损伤和细胞凋亡的抑制，从而促进细胞生存和长时间的增殖。EGFRvIII在GBM中的发挥机制复杂，但EGFRvIII对细胞迁移与侵袭的促进作用已被广泛证实。因此，EGFRvIII特异性抑制剂可能成为GBM治疗的新靶点。总之，EGFRvIII是GBM生长中的重要参与者，通过EGFRvIII分子机制对GBM进行干预，是GBM治疗重要的一部分。