医学分子遗传学第4章-单基因病的分子遗传学.ppt

第四章单基因病的分子遗传学近年来，随着DNA重组技术的发展，已经揭示了一些单基因病在DNA水平上的基本缺陷，其中研究得较为深入的是血红蛋白病和其他少数几种遗传病。

尽管他们只占人类全部遗传病的很小一部分，但我们能以这些病作为模型，从而动察整个单基因病中带有普遍意义的基本分子缺陷。

对单基因病进行分子遗传学研究，不仅可以使我们认识遗传病的分子病理学机制，而且还能使我们认识遗传病的分子病理学机制，而且还能使我们以此作为建立基因诊断的方案，为最终实现对遗传病的基因治疗打下基础。第一节血红蛋白遗传病血红蛋白（hemoglobin，Hb）是存在于红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。

血红蛋白分子合成异常引起的疾病称血红蛋白疾病（hemoglobinopathy），习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血两大类。血红蛋白病表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能；地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低，导致α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。

近年来，分子遗传学研究表明，不管是血红蛋白病还是地中海贫血，其分子基础是共同的，都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。
全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病或地中海贫血的基因，他们主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群中。

血红蛋白病在我国的总发生率为0.24%～0.33%，以云南、贵州、广东、广西和新疆等地最高，而α地中海贫血和β地中海贫血的发生率分别为2.64%和0.66%，它们多见于华南、西南和华东地区。一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
㈠血红蛋白的分子结构及发育变化
1．血红蛋白的分子结构
血红蛋白（hemoglobin,Hb）是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。
每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体。
每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构
成。珠蛋白肽链有7种：α、β、δ、Gγ、Aγ、ε、ζ。
正常血红蛋白的四聚体均由l对α链(α或ζ)和l对
非α链(β.或ε、δ、Gγ、Aγ)组成。

α链由141个氨基酸组成，β链则由146个氨基酸组成。
共形成6类血红蛋白（表）:StructureofHemoglobin121
5‘3’11p15.502468Birth2468
MonthsDevelopmental
Stage
发育阶段血红蛋白类型分子组成

胚胎HbGower1ζ2ε2
HbGower2α2ε2
HbPortlandζ2Gγ2ζ2Aγ2

胎儿HbFα2Gγ2α2Aγ21%
成人HbAα2β297%
HbA2α2δ22%
2．血红蛋白的发育演变
在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，其合成呈现严格的消长过程。㈡珠蛋白基因
人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：
α珠蛋白基因簇
β珠蛋白基因簇
1．α珠蛋白基因簇
定位于16p13.33，组成及排列顺序为：
5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θl-3′
总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。
α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。2．β珠蛋白基因簇
β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排列顺序是：
5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。
β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关。3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。
α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间，含140bp。
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp。4．珠蛋白基因的表达
珠蛋白基因的表达过程也就是珠蛋白肽链的合成过程。
细胞核内:
转录
珠蛋白基因核mRNA前体

剪接加工
mRNA前体成熟的mRNA

剪接加工包括：5´端加帽（—5´m7Gppp）；
3´端加尾[poly(A)]；切除内含子，拼接外显子细胞质内：
翻译
成熟的mRNA珠蛋白肽链
二、血红蛋白病的类型
血红蛋白病的定义：
血红蛋白分子合成异常引起的疾病称血红蛋白病。
分类：习惯上分为两大类：
异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常
地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度的降低
分子基础：都是珠蛋白基