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抗肿瘤药研究综述

第一篇：抗肿瘤药研究综述抗肿瘤药研究综述摘要：目前，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗肿瘤药的应用，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。关键词：抗肿瘤药物研究发展2010年4月17日，是第16个“世界肿瘤日”。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛,常呈持续性生长。癌症是一组疾病,其特征为异常细胞的失控生长,并由原发部位向其它部位播散,这种播散如无法控制,将侵犯要害器官和引起衰竭,最后导致死亡。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌,来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。进入21世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005年至今，美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMEA）正式批准上市的抗肿瘤药有24个（孤儿药除外）。据不完全统计，2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个，共涉及2760余项临床研究，其中Ⅲ期临床试验达231项，涉及新药50多个。[1]细胞毒药物细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：1.1烷化剂曲贝替定（Trabectedin，强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）-1的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，2008年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。[2]1.2抗代谢药奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史克公司）为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药，在体内活化为5-三磷酸ara-GTP，选择性地在T细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致癌细胞死亡。抗叶酸制剂Pralatrexate（Allos制药公司）由甲氨蝶呤改进而成，抑制二氢叶酸还原酶。2009年，美国FDA批准其单用于复发/难治性T细胞淋巴瘤治疗，给药时定期肌肉注射维生素B12，每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。1.3铂类抗肿瘤药赛特铂（Satraplatin，百时美施贵宝公司）系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好，疗效与顺铂、卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、肝及神经毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。1.4蒽环类抗肿瘤药匹杉琼（Pixantrone，CellTherapeutics公司）为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20％，联合治疗时可达59％。氨柔比星（Amrubicin，住友制药）是第3代合成蒽环类拟似物，与多柔比星的作用机制略有不同，主要通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002年在日本获得批准上市，用于NSCLC及SCLC的治疗。2008年，美国FDA授予其SCLC的孤儿药资格。1.5微管稳定剂目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4类：萜类（紫杉烷类）、大环内酯类（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA正式批准上市以来，已在40多个国家获准上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此，紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发两方面。纳米紫杉醇（Capxol，美国阿博利斯公司）是首个获准的非溶解纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮液，利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁，使紫杉醇直达肿瘤间质。Ⅲ期临床试验显示，与紫杉醇相比，纳米紫杉醇疗效可增加1倍，并明显延长PFS与总生存率，耐受性良好。埃坡霉素（Epothilones）是一类十