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有机化学综述范例（汇编）

第一篇：有机化学综述范例酶催化法在手性药物合成与拆分中的应用林传行综述,周宝宽审校（天津医科大学化学教研室，天津300070）关键词：酶催化法；手性合成；手性拆分2010年，在医药工业中，化学药物销售超过7000亿美元，具有光学活性的手性药物(chiraldrug)约占全部化学药40％～50％，规模约3,200亿美元。而这一发展趋势的内在驱动力来自于单一对映体手性药物，因此，获得单一对映体手性药物成为关键。由于酶中心本身是一个不对称结构，且有高选择性，单一性强，产品光学纯度高，能在温和条件下高效、专一地催化各种生物化学反应。因而，研究表明，酶催化法对手性药物的合成与拆分是一种有效的方法，具有广泛的应用前景。1.酶催化法对手性药物的合成酶催化法对手性药物的合成就是以酶作催化剂合成高对映体过剩值(enantiomericexcess，ee）和好收率的单一对映体，即利用酶促反应的高度立体、活性和区域选择性将前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物，该法反应条件温和、高效率、无毒性和环境污染符合绿色化学。目前，该法在手性药物合成中主要用于催化4种类型的反应：不对称还原；不对称水解及其逆反应；不对称氧化；裂解反应。1.1酶催化法的不对称还原反应该法就是将分子中的酮基或碳碳双键立体的还原产生特定结构型化合物的反应。刘湘等研究了利用酵母细胞中所含的酶催化芳香酮的不对称还原反应，考察其产物(S)-1-苯基乙醇的对映性选择的影响，同时他们还考察了芳香酮结构对产物对映性的影响。Jing等通过基因工程构建重组菌的方法，克隆了来自掷孢酵母的醛还原酶基因，发现重组菌的酶活性是从掷孢酵母直接提取纯化的酶的15倍。他们将重组酶用来不对称还原4-氯-3-羰基乙酸乙酯(Ethyl4-chloro-3-oxobutanoate，COBE)，将其还原成(R)-或(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(Ethyl4-chloro-3-hydroxy-butanoate，CHBE)，显然产率和ee值都有所提高，产率为98.5，ee值为99%。Rita等利用源于超嗜热菌Pyrococcusfuriosus的脱氢酶，以异丙醇为共底物，在40摄氏度条件下，并且以NADP(H)为辅助因子，催化苯乙酮得到ee值大于99.5%的(S)-醇。Asako等研究了某种重组大肠杆菌中异源表达的青霉菌中的一种β-酮酯还原酶，命名为AKR3E1，发现这种异源表达的酶能立体选择性还原4-溴-3-羰基甲基丁酸(Methyl4-bromide-3-oxobutyrate,BAM)可以生成(S)-4-溴-3-羟基甲基丁酸,并且ee值比较高，达到97.9%。1.2酶催化法的不对称水解该法利用在水解酶的催化下，两种对映异结构体水解反应的速度不同。目前大部分与能够催化不对称水解反应的都是水解酶，尤以不需辅酶的脂肪酶应用广泛。布洛芬是常用的抗炎镇痛药物，广泛用于治疗头痛，据研究报道，消旋布洛芬的两个对映体中(R)-对映体并无抗炎特性，而只有(S)-对映体具有抗炎的作用。最近，Liu等1[6]【7】[5][4][3][2][1]利用一种来自子囊菌酵母的胞外脂肪酶LIP，在0.1mol•L磷酸缓冲溶液(pH值=8)中，催化水解(S)-布洛芬酯，得到了高纯度的(S)-布洛芬，ee达到98%。Long等【8】通过基因工程的方法使粘质沙雷菌ECUl01O的一种脂肪酶在大肠杆菌中表达，研究发现这种异源表达的脂肪酶能选择性水解(R,S)-酮洛芬酯，将其水解成(S)-酮洛芬，ee值为91.6%，重组脂肪酶表现了比较高的立体选择性，这给我们提供了另一条途径去开发得到具有更高活性，立体选择性更好的脂肪酶。Bae等致力研究将(R,S)-氟比洛芬乙酯转化成(S)-氟比洛芬，最终发现粘质沙雷菌ES-2的脂肪酶可以对其立体选择性水解，并且ee值高达98.5%。由此可以表明酶催化法的不对称水解在手性药物获得中有其重要作用，特别是脂肪酶的广泛应用。1.3酶催化法的不对称氧化反应该法将分子内的碳氢键或双键立体选择性氧化，产生特定构型的羟基化合物或环氧化合物以及手性药物[11][10][9]。手性亚砜及其衍生物是重要的辅剂和手性配体、手性中间体。Vargas等[12]利用从真菌Caldariomycesfumago中分离出来的一种应用非常广泛的氯过氧化物酶，氧化一系列的β-羰基硫化物，条件是在柠檬酸盐缓冲液(pH=5.0)和室温条件下，结果得到了相应的手性亚砜。(S)-(-)-4-溴-1,2-环氧丁烷和(R)-4-羟基-1,2-环氧丁烷，它们是合成某些抗真菌和抗焦虑药物的重要中间体。近些年，Shall&Gist-Brocades[13]利用甲烷单加氧酶的休止细胞催化相应的烯烃环氧化制备得到了这些重要的中间体。同时他们利用