一种奥贝胆酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107245089A(43)申请公布日2017.10.13(21)申请号201710096154.9(22)申请日2017.02.22(71)申请人厦门海乐景生化有限公司地址361000福建省厦门市海沧区新园路120技术服务中心404(72)发明人密良陈华栋钟宝香黄志征张锦绣(74)专利代理机构厦门市首创君合专利事务所有限公司35204代理人张松亭姜谧(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书3页说明书11页(54)发明名称一种奥贝胆酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：(1)猪去氧胆酸II在催化剂的作用下与醇类化合物III反应生成酯类化合物IV；(2)上述酯类化合物IV在二氯甲烷中经PDC氧化生成化合物V；(3)上述化合物V与三甲基氯硅烷在四氢呋喃中，以二异丙基氨基锂作碱，在-70～-20℃反应生成硅烯醇醚化合物VI；(4)上述硅烯醇醚化合物VI在二氯甲烷中经间氯过氧苯甲酸氧化及脱保护得化合物VII；(5)上述化合物VII在0～70℃与乙基三苯基溴化膦在强碱作用下生成的Yield发生Wittig烯基化反应，将酮转化为乙烯基生成化合物VIII；(6)上述化合物VIII在混合溶剂中通过催化氢化还原双键生成化合物IX；(7)上述化合物IX在碱性条件下水解生成所述奥贝胆酸。CN107245089ACN107245089A权利要求书1/3页1.一种奥贝胆酸的制备方法，该奥贝胆酸的结构式如下：其特征在于：包括如下步骤：(1)猪去氧胆酸II在催化剂的作用下与醇类化合物III反应生成酯类化合物IV；(2)上述酯类化合物IV在二氯甲烷中经PDC氧化生成化合物V；(3)上述化合物V与三甲基氯硅烷在四氢呋喃中，以二异丙基氨基锂作碱，在-70～-20℃反应生成硅烯醇醚化合物VI；(4)上述硅烯醇醚化合物VI在二氯甲烷中经间氯过氧苯甲酸氧化及脱保护得化合物VII；(5)上述化合物VII在0～70℃与乙基三苯基溴化膦在强碱作用下生成的Yield发生Wittig烯基化反应，将酮转化为乙烯基生成化合物VIII；(6)上述化合物VIII在混合溶剂中通过催化氢化还原双键生成化合物IX；(7)上述化合物IX在碱性条件下水解生成所述奥贝胆酸；上述猪去氧胆酸II、醇类化合物III、酯类化合物IV、化合物V、硅烯醇醚化合物VI、化合物VII、化合物VIII和化合物IX的结构式依次如下：2CN107245089A权利要求书2/3页2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的催化剂为浓硫酸，浓盐酸或甲磺酸。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为：上述化合物V与三甲基氯硅烷在四氢呋喃中，以二异丙基氨基锂作碱，在-30～-20℃反应生成硅烯醇醚化合物VI。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)为：上述化合物VII在50～70℃与乙基三苯基溴化膦在强碱作用下生成的Yield发生Wittig烯基化反应，将酮转化为乙烯基生成化合物VIII。5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中的强碱为正丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或叔丁醇钾。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中的强碱为叔丁醇钾。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中的混合溶剂有四氢呋喃和甲醇以1∶1的体积比组成。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中的氢化的催化剂为Pd/C，3CN107245089A权利要求书3/3页氢气压力为0.1～0.2Mpa。4CN107245089A说明书1/11页一种奥贝胆酸的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。背景技术[0002]奥贝胆酸(Obeticholicacid)，化学名3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，是Intercept制药公司在研的各期临床试验疗效优异的新药，又称INT747或6α-乙基鹅去氧胆酸，是半合成的鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物，可激活法尼酯X受体(FXR)，具有抗淤胆、抗纤维化的效果，其在研适应症包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪肝(NASH)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，门静脉高压症和腹泻。其中原发性胆汁性肝硬化(PBC)已成功完成III期临床试验，目前在美国及欧盟处于预注册状态(Pre-registration)，不久将会上市销售；非酒精性脂肪肝(NASH)已成功完成II期临床试验，其III期临床计划(实验代号REGENERA)已于2015年5月底得到FDA和EMA两个药监部门的同意，很快将进入实施阶段；原发