一种索拉菲尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105859612A(43)申请公布日2016.08.17(21)申请号201510027239.2(22)申请日2015.01.20(71)申请人山东康美乐医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号生产楼1-101-501(72)发明人李光勇耿凤娈刘晓君(51)Int.Cl.C07D213/81(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种索拉菲尼的制备方法(57)摘要本发明涉及索拉菲尼制备技术领域，特别涉及一种索拉菲尼的制备方法：以4-氯-3-三氟甲基苯胺、对氨基苯酚与三光气发生亲核取代反应得到化合物Ⅳ；以4-氯-2-吡啶甲醛与甲胺醇溶液反应发生希夫碱反应得到化合物Ⅵ；化合物Ⅳ和化合物Ⅵ在碱及相转移催化剂作用下反应得到索拉菲尼。本发明的制备索拉菲尼的方法，路线大为缩短，仅有三步，简化了操作工艺，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收率，本路线总收率达到60%以上。CN105859612ACN105859612A权利要求书1/1页1.一种索拉菲尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）4-氯-3-三氟甲基苯胺、对氨基苯酚与三光气发生亲核取代反应得到N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N’-(4-羟基苯基)-脲；（2）4-氯-2-吡啶甲醛与甲胺醇溶液反应发生希夫碱反应得到化合物N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺；（3）将N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-N’-(4-羟基苯基)-脲与N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺，在碱及相转移催化剂作用下反应得到索拉菲尼。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（1）中亲核取代反应中使用碱性试剂，其中芳香胺、三光气的用量摩尔比为2:1-6:1,芳香胺与碱试剂用量摩尔比为1:1-1:3。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的碱性试剂为：有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碱性试剂为二异丙基乙胺（DIEA）。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（2）中酰胺键的引入优选希夫碱反应，其中甲胺和醛的摩尔比为1:1-3:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中反应温度为-20℃-60℃，反应时间为30分钟至24小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中反应温度为0℃-45℃，反应时间为3小时至24小时。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）是在碱性条件下使用相转移催化剂。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢胺（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中反应温度为0℃-160℃，反应时间为30分钟至24小时。2CN105859612A说明书1/6页一种索拉菲尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种药物的制备技术，具体涉及一种新型抗肿瘤药索拉菲尼（Sorafenib）的制备方法。[0002]背景技术[0003]索拉菲尼（Sorafenib），商品名为Nexavar（多吉美），由拜耳/Onyx公司联合开发，2005年12月20日获得FDA批准上市用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌；2006年9月，多吉美第一个经过了中国国家食品药品监督管理局批准，用于不可手术的晚期肾细胞癌患者的治疗，并于2006年11月正式上市；2008年6月，SFDA批准索拉菲尼用于治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌，2008年7月正式上市。索拉菲尼化学名称为4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺，CAS号：284461-73-0。结构式如Ⅰ所示：（Ⅰ）索拉非尼是一种可口服的新颖靶向治疗药物，是第一种口服的多激酶抑制剂，能靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶受体，这两种激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成，这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2（血管内皮生长因子受体）、VEGFR-3、PDGFR-β（血小板衍生生长因子受体）、KIT和FLT-3（属Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族）能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性，