驱动基因阳性人群TKI治疗新策略.ppt

驱动基因阳性人群TKI治疗新策略LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.2004Jun4;304(5676):1497-500.TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016May;11(5):613-38.当前EGFR突变一线治疗的现状和局限MedianPFS(months)YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.ParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.Paz-AresL,presentedon2015ELCC97O,abstract338.随机对照临床研究中，EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗三代TKI?免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用EGFR和VEGF信号通路相互作用－基础研究显示，活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达1；－抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达1；－同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗肿瘤活性2研究主要终点：PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFS提升到史无前例的16.4个月(口头报告于2018年ASCO)JO25567：厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41%，中位OS达到47个月(口头报告于2018年ASCO)NEJ026：首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变人群的III期研究(亚裔人群，口头报告于2018年ASCO)NEJ026：EGFR突变人群中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组一线PFS进一步提升至16.9个月，降低进展风险40%FuruyaN,etal.2018ASCOAbstract9006.NEJ026：双药组不良反应发生率和既往报道一致，未出现由于联合而产生的新不良反应来自2018年4月JTO的台湾声音：贝伐珠单抗联合厄洛替尼通过改善免疫机制，从而大幅提升PFS和延缓颅内进展厄洛替尼+贝伐珠单抗组PFS为23.0月，至颅内进展时间为49.1月*除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗EikiIchihara,etal.JTO2014研究名称其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？PhaseIIIStudyComparingGefitinibMonotherapytoCombinationTherapywithGefitinib,Carboplatin,andPemetrexedforUntreatedPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancerwithEGFRMutations(NEJ009)研究设计2011年10月初始方案设定首要研究终点：OS次要研究终点：PFS，PFS2*，ORR，安全性，QOL2016年2月，中期分析前方案修订多个首要研究终点：PFS，PFS2*，OS次要研究终点：ORR，安全性，QOL*PFS2表示对照组的PD2对比研究组的PD1基线特征PFS1药物治疗暴露PFS2PD1和PD2的临床状态总生存从PD1开始的生存不良事件总结其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？可以！贝伐珠单抗可有效搭档TKI，并且A+TKI>TKI其中贝伐珠单抗+厄洛替尼拥有最高的PFS数据TKI+化疗？可能成为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的有效选择其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？ChoB-C,etal.2017ESMOAsiaAbstractLBA6.主要研究目的：I期：MTD(N=6);II期：12个月PFS(N=40)其他模式能否突破一线治疗瓶颈？三代TKI?耐药机制不明确，需思索耐药后治疗策略三代TKI+贝伐珠单抗模式未来可期其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？ITT所有随机患者19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后，二线Atezo+贝伐+卡铂紫杉醇带来10.2月PFS，OS仍未成熟奥希替尼在T790M阳性病人的二线PFS为10.1个月（AURA3