注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料培训课件.ppt

注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料一、前言
二、总体考虑
三、无菌保证工艺选择的原则
四、无菌保证工艺研究与验证要求
五、申报资料要求
六、总结一、前言一、前言一、前言
现行法规要求
《药品注册管理办法》（局令第28号）
附件2申报资料项目8
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：
应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料一、前言
国食药监注[2008]7号
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
明确要求进行制备工艺研究
包括：制备工艺的选择
工艺参数的确定
工艺的验证
注射剂灭菌工艺及其验证
SFDA本年度的工作要点一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施
是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分二、总体考虑二、总体考虑二、总体考虑三、无菌保证工艺选择的原则（二）不同灭菌方式的无菌保证水平
中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一

凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌常用的灭菌方式及其无菌保证水平
1、过度杀灭法F0≥12微生物残存概率＜10-6
2、残存概率法8≤F0＜12微生物残存概率＜10-6
3、无菌生产工艺无菌保证一般只能达到10-3水平

（三）欧盟灭菌方法选择的决策树
欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树
决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下
辅助选择最佳的灭菌方法
1516决策树越往下，风险越大
需要提供的必要证据越多
基本原则:
无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选）
如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次）
同时明确如下要求：
无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料
使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由
因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法
任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由四、无菌保证工艺研究与验证要求（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上）
小容量注射剂（20ml以下）
粉针剂（冻干、无菌分装）

不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性
注射剂型选择合理性的考虑要素：
主药的稳定性和制剂的无菌保证水平首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平
首选剂型能采用最终灭菌工艺（F0≥8），SAL≥6
如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂
大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型
（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求
无菌保证工艺的选择研究
无菌保证工艺的验证要求
---最终灭菌工艺的验证
---无菌生产工艺的验证
容器系统的密封性验证
无菌保证工艺的选择研究
---为选择灭菌工艺进行的研究
包括：主药稳定性研究
主药稳定性影响因素分析
控制影响主药稳定性的内因和外因
确保灭菌前后理化指标符合质量控制要求无菌保证工艺的验证要求
基本概念：
F0值--标准灭菌时间
SAL--无菌保证水平
SAL＝F0/D121–lgN0

N0：灭菌前染菌量
D121：121℃微生物残存率为10％时所需的灭菌时间
SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数

SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关
注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同
eg:嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在1.5-3.0分钟
在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右
在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺：
过度杀灭法（F0≥12）
残存概率法（8≤F0＜12）

目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6工艺验证要求：
过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证
验证内容：空载热分布
满载热分布
热穿透试验
微生物挑战试验（残存概率法）
灭菌前微生物污染水平---数量和耐热性
---过程控制空载热分布试验－找出冷点
多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点温差
通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点
满载热分布试验－找出装载方式下的冷点
以空载试验结果为基础
更接近实际情况

以上试验通常要求重复运行三次
热穿透试验－测定