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mTORC1信号通路调控细胞自噬的研究进展
mTORC1信号通路调控细胞自噬的研究进展
细胞自噬（autophagy）是一种通过自身溶酶体合成并降解自身蛋白、细胞器以及其他细胞成分的过程。该过程可以清除各种异常或者受损的细胞成分以及一些无用蛋白，在免疫应答、细胞代谢和细胞存活等多个方面发挥重要作用。mTORC1（mammaliantargetofrapamycincomplex1）信号通路被认为是细胞自噬过程的主要调控因子之一，mTORC1信号通路调控细胞自噬机制的研究已成为当前细胞自噬领域的热点问题。
一、mTORC1信号通路的概述
mTORC1是一个复杂的蛋白质结构体系，由mTOR、Raptor、LST8（又称GβL）和PRAS40等多个亚基组成。mTOR既可在胞浆中找到，也可与细胞核、高尔基体等互动作用并发挥生物学功能，它是mTORC1和mTORC2的核心组成部分。Raptor是mTORC1的一个特异性蛋白结构组件，主要是为mTORC1提供介导与蛋白质互作的功能支持。LST8是另一亚基，它作为一个稳定解构元件而存在，参与mTOR和Raptor的结合来形成mTORC1结构。PRAS40是mTORC1通路的调控因子之一，主要是通过能够直接与Raptor结合来抑制mTORC1活性。mTORC1主要参与了细胞生长、增殖、代谢以及细胞存活的调控，其中细胞自噬（autophagy）是一个十分重要的调控过程。
二、mTORC1信号通路调控细胞自噬机制的研究进展
mTORC1在细胞自噬中的作用与其对细胞代谢、生长和增殖等过程的调控密切相关。现有的研究表明，mTORC1通过多种机制调节自噬过程，包括抑制自噬的启动和早期的膜源性阶段、抑制自噬前体物（proautophagyprotein）的表达及其稳定性以及调节自噬相关的转录调控等多个方面。
1.mTORC1的抑制作用
mTORC1信号通路中的关键成员Rheb（Rashomologenrichedinbrain）是一个小的GTP结合蛋白，与mTORC1的组成成分Raptor直接结合后激活mTOR，从而启动mTORC1的信号通路。当细胞处于营养缺乏、细胞体内ATP水平下降或kb1发生突变时，AMPK活性显著增加，导致TSC2（tuberoussclerosiscomplex2）被磷酸化，从而促进TSC1-TSC2复合物形成，增加Rheb同GDP结合的可能性，这将导致Rheb失去其mTORC1激活的功能，从而抑制mTORC1活性，开始启动autophagy。
2.mTORC1与自噬前体物的调控
mTORC1不仅能通过抑制自噬启动过程来调控自噬，同时还可以抑制自噬前体物的表达及其稳定性。Ulk1是细胞自噬启动的重要蛋白，是对mTORC1抑制作用的主要抵抗蛋白。Ulk1作为自噬引导复合物的一个组成成分，在细胞自噬启动中，Ulk1能够被AMPK磷酸化，从而被Ulk1复合物激活，启动自噬过程。多项研究表明Ulk1与mTORC1的关系极其复杂，mTORC1不仅可以直接抑制Ulk1的激酶活性，同时常通过调节Ulk1的磷酸化状态来调控自噬过程。另外，mTORC1还通过降低特定的自噬前体物的表达来抑制自噬前体物的稳定性。P70S6K是mTORC1信号通路的一个下游激酶，它不仅参与了mTORC1调节蛋白合成的过程，同时还参与了mTORC1在调节自噬前体物水平上所发挥的作用。
3.mTORC1调节自噬的转录调控作用
mTORC1信号通路在自噬过程中也有着增强或抑制转录调控机制的作用。mTORC1信号通路通过对一系列mRNA的翻译效率和稳定性的调控，使各自噬过程中所需的蛋白和通路基因在表达上发生变化。目前已有研究发现，mTORC1信号通路的靶向蛋白4EBP1和P70S6K中包含有UEase和UUGA序列可以影响mRNA的翻译效率，mTORC1抑制4EBP1的活性会增加翻译因子eIF4E与4EBP1的结合，加强其抑制功能，并且可以稳定IκB家族成员的各种mRNA。
三、mTORC1与自噬的关系
通过以上综述，可以看出mTORC1与自噬过程密切相关。mTORC1通过多种途径调节自噬过程，并且mTORC1的活性是自噬启动的一个重要调节因子。在可控的条件下，mTORC1信号通路的激活将促进细胞分裂和增殖，增加细胞生存的机会。当细胞遭受环境压力、药物或其他刺激时，mTORC1可以根据mTORC1-specified的自噬调节机制来控制细胞的存活和死亡。
总的来说，mTORC1信号通路在调节细胞自噬过程中多方面发挥了重要作用。在人体生长、增殖和细胞存活等方面都具有重要的生物学意义。未来需要继续对mTORC1信号通路调控细胞自噬的机制展开深入研究，以充分发挥mTORC1信号通路在生物医学治疗中的作用，为患者带来更好的治疗效果。