NF-kB 和RA的研究进展.doc

类风湿性关节炎中的核因子-κB

〔摘要〕核因子-κB是Rel家族的二聚转录因子,是免疫、炎症和应激反应的主要调控因子，参与大部分类风湿性关节炎的病理生理过程。现就核因子-κB与类风湿性关节炎的关系，以及类风湿性关节炎治疗方法的研究进展作简要的综述。
〔关键词〕核因子-κB，类风湿性关节炎

Nuclearfactor–kappaBisapotentproinflammatorycytokineinrheumatoidarthritis.

〔Abstract〕Nuclearfactor–kappaBisadimertranscriptionfactorfromRelfamilyandamajorregulatoryfactoroftheimmunity,inflammationandstressreaction.Itisinvolvedinthemainpatho-andphysio-procedureofrheumatoidarthritis.Herein,wereviewresearchontherelationshipofnuclearfactor–kappaBwithrheumatoidarthritis,andthetreatmentonrheumatoidarthritis.
〔keyword〕nuclearfactor-kappaB,rheumatoidarthritis

核因子-κB(nuclearfactor-kappaB,NF-κB)是Rel家族的二聚转录因子,参与多种疾病的病理生理过程,在调节机体的免疫和炎症反应及凋亡调控等方面发挥重要作用。类风湿性关节炎（RA）属自身免疫性疾病，炎性反应的激活是导致关节滑膜增生、骨和软骨破坏的主要因素，而NF-κB可激活炎症反应。本文就NF-κB与RA的关系及RA药物治疗的研究进展做个简要的综述。
1.NK-κB结构及生理功能
NK-κB是Sen等1986年首次在成熟B细胞、浆细胞中发现的能与免疫球蛋白κ轻链启动子κB序列特异结合的核蛋白。它是真核细胞转录因子Rel蛋白质家族成员,包括五种:NF-κB1(P50/P65)、NF-κB2(P52/P100)、RelA(P65)、RelB和c-Bel。它们形成许多种同二聚体和异二聚体，而这些二聚体激活其自身特异性的基因位点，并参与构成一种由300个氨基酸组成的结构域，这种结构域被命名为Rel同源域，可调节NK-κB的DNA结合、二聚体形成和核异位[1.2]。通常情况下,NF-κB的活化形式是由p50和p65组成的异二聚体。
在静息的细胞中,NF－κB以无活性的形式存在于细胞浆中,当受到一定的刺激后,NF－κB发生活化,活化的NF－κB发生核易位,与靶基因启动子或增强子上的NF－κB结合位点结合,从而启动或增强该基因的转录。在多种不同细胞中,NF-κB参与肿瘤坏死因子α（TNF－α）等炎症因子相关基因的转录，与多种疾病的病理生理过程有关,在调节机体的免疫和炎症反应及凋亡调控等方面发挥重要作用[3]。
2.NF–κB与RA
2.1NF-κB与RA的关系
类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种慢性进行性的自身免疫性疾病,以全身多发对称性关节疼痛、肿胀为主要临床症状,主要病理改变为关节滑膜炎性增生,侵蚀关节软骨,形成关节强直，其炎症过程涉及到大量影响关节的信号分子、转录因子和滑膜细胞脯氨酸。有研究报道大部分RA病理生理过程可以用NF-κB激活来解释，某些用于治疗RA的药物如糖皮质激素、环孢素A及他克莫司等,均可通过不同途径抑制NF-κB活化从而抑制炎症,这为NF-κB活化参与RA的病理过程提供了证据。EMSA显示，NF-κBDNA结合能力在RA滑膜中要比骨关节炎高，免疫组化发现P50和P65在滑膜基质和单核细胞亚系中发生了核易位，并且体外研究证实NF-κB在巨噬细胞产生细胞因子中起作用，可刺激RA滑膜细胞产生IL-6。而RA动物模型也支持NF-κB参与滑膜炎，鼠胶原诱导性关节炎和佐剂诱导性关节炎的实验研究表明疾病症状出现之前NF-κB就已被激活。
2.2RA治疗靶点
2.2.1NF–κB抑制蛋白激酶β(IKKβ)
IκB激酶（inhibitorofnuclearfactor-κBkinnases,IKK）是NF–κB信号转导通路中的关键性激酶，激活NF-κB信号转导通路的一个关键步骤是NF-κB抑制蛋白（IκB）的磷酸化，这个过程就是由IKK来完成的。IKK复合物包括至少三种亚基：IKKα、IKKβ和调节亚基IKKγ[5]。IKKβ在体外使IκB磷酸化，是大多数炎性因素诱导NF-κB活化所必需的催化亚单位。炎症因子诱导NF-κB活化有两条途径，第一条是经典的炎症因子诱发的IKKβ-IκB-P65:P5