巴马汀的合成与生产教学案例.ppt

前言
发现有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的前提，也是影响创新药物周期的决定性因素，先导化合物的来源有多种途径，从天然产物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世界药学工作者公认的有效途径之一l1]。
天然药物中得到的活性成分，经过进一步的结构修饰或者结构改造，可以获得活性更强，作用特异性强，药代动力学性质理想等的化合物，这些化合物常常可以直接药用，疗效更好。与传统的化学合成方法相比，以天然药物分子作为先导化合物进行结构改造以获得更高活性的化合物具有更大的可能性。

90年代以来，研究者发现巴马汀是一种重要的生物碱类活性化合物，且其具有多方面的药理活性，例如，抑菌lz]、抗炎和提高免疫[s]、抗血压作用I’]、镇痛ls1等，因此深入研究药理活性的构效关系具有重要的医学价值。
随着以巴马汀为原料合成药物的增多，巴马汀的市场需求也不断增加。此外巴马汀本身也有抗菌抗炎、镇静安定、镇痛抗心率失常、抗高血压、抗白血病、抗肿瘤等作用，这些都大大增加马汀的市场需求。而巴马汀的合成提取的研究也不断得到人们重视。
我们团队正是以此为契机，通过巴马汀的合成设计，力求可以高效.快速合成巴马汀。当然，由于种种原因.我们的设计还存在很多问题，例如.产率不高，生产发法不适合工业大生产，但随着不断完善，我们会不断改善方法！设计中如有不足，还望各位同仁（同学）给予指出，并且多多包涵.

谢谢！
2012年12月3日

一概述
1药物简介
巴马汀是存在于植物中的一类重要生物碱成分，系由防己科植物掌叶防己(非洲防己)根黄叶地不容根，黄藤种子;芸香科植物黄皮树毛莫科植物黄连根茎;小栗科植物日本十大功劳.叶.中提取得到的生物碱精制而成。又名盐酸巴马汀，盐酸掌叶防己碱，氯化巴马汀，黄藤素等。
黄藤素具有增强白细胞吞噬能力的作用，对多种革兰阳性和阴性菌有抑制作用，尤其抗真菌作用佳。对柯氏表皮癣菌等12种真菌有不同程度的抑制作用⋯-对白色念珠菌浅部或深部感染，均有良好疗效。另外，实验证明黄藤素腹腔注射，能增强大鼠非特异性免疫、细胞免疫及体液免疫功能，表明其对机体免疫功能的提高有作用。
2工艺现状
巴马汀的提取有化学法和物理法法，化学法多采用mulle1966年出制备方法。该方法理论可行，但实际过程中原料昂贵，产率不高，故使用较少。
近年来的研究以在黄藤、金果榄、黄连等植物中提取巴马汀较多.黄藤的藤茎中主要含有巴马汀、药根碱、伪非洲防己碱等生物碱从黄藤、黄连等植物中提取巴马汀，其工业生产多以酸水提取该类生物碱成分，向所得的酸水提取液经适当调节PH值后加入食盐进行析，利用生物碱的盐溶解度的差异，使其从水液中析出分离，得到巴马汀粗碱;粗碱再经结晶法精制，得到巴马汀.

3工艺选择
黄藤中巴马汀（掌叶防己碱，Palmatine）的含量为4%，是季铵型生物碱，可溶于水、醇中，盐酸盐的溶解度低，有机酸盐的溶解度高，因此，用1%的醋酸溶液渗漉提取巴马汀。用盐析的法，使巴马汀在水中溶解度降低而沉淀出来，故选择采用唐爱莲煎煮法进行提取。煎煮法和冷浸法对黄藤中巴马丁成分提取的比较研中，通过研究黄藤中巴马丁化学成分提取工艺。分别用酸水煎煮法和酸水冷浸法对黄藤中的巴马丁成分提取进行比较。用酸水煎煮法提取巴马丁的得率要比冷浸法高1．5倍。
其工艺为:植物药材酸水提取---酸水液经盐析沉淀---结晶得巴马汀。
二生产规模及质量控制
1.生产规模
500吨/年巴马汀工艺生产设计
2.产品质量要求
优级纯（含量>=99%)
3.主要成分.相对分子质量
成分C2lH22N04相对分子量352.45
4.外观
白色或微黄色粉末

三技术路线
1生产方法
采用酸水煎煮法分别对野生大黄藤根.茎.表皮及叶片中的化学成分盐酸巴马汀进行提取。同时与传统的酸液浸泡法进行比较，该方法工艺流程简单，便于操作，成本低而且收率高。对于同一批次不同部位的大黄藤来说，根中含有盐酸巴马汀的含量多，其次是表皮。藤，叶。所以，该方法是提取巴马汀的有效方法。
2工艺指标
(2)酸液（冰醋酸20ml/L)
(2)PH3~12
PH=3时沉淀析出的少，但含量高，有利于精制
PH=9或PH=12时沉淀多，可杂质也多
实验表明，在pH=3时进行盐析，粗品中杂质量少，含量高，有利于精制，精制所需的乙醇量少，有利于节约生产成本。而在pH--9或pH=12时进行盐析，粗品杂质多，颜色差，精制困难大，乙醇消耗量大。同时从黄藤中用酸提取巴马汀，在pH=3时进行盐析，有利于提高收率。制备方法
（1）提取试剂
20ml/L冰醋酸溶液．Ｎacl.45%NaoH.95%酒精.大量大黄藤等
（2）小试实验
2.1
提取
2.1.1
精密称切碎大黄藤3份,每份5.0g,加50ml乙醇加
热回流2次,1h/次,过滤,合并滤液,回收乙醇,得粗浸膏,加15
ml纯