药物作用的分子药理学基础专家讲座.pptx

新药设计原理与方法第三章药品作用分子药理学基础第一节受体结构、性质和类别受体结构氨基酸组分之间经过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等作用，是α-螺旋体多肽链扭波折叠成团状，并包含许多空穴（下列图3-2示例）。MetalBindingSite药物作用的分子药理学基础正是因为这种表面凹凸不平和空穴组成了特定立体空间构象，加上上述蛋白质表面一定极性基团，组成了药品作用受点。这么假如恰好与药品空间构象相契合，而且药品分子上一定位置基团又恰好与这些受点结合，则正如“锁钥”关系，钥匙大小、凸凹等形状必须和锁隙嵌合一致，而开锁关键则在几个齿突上（下列图示例）所以，对于药品而言，不但要求一定原子结构组成，而且其构型、构象也必须与受体相互补，才能相互契合。即电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图像相互补。这么就形成一个可逆性药品受体复合物，造成受体构象改变并产生一系列生理生化反应，从而造成一定药理效应。受体性质受体分类第二节药品-受体相互作用化学本质普通来说，药品与受体间非共价键弱相互作用只有当分子平面有互补结构，其方式为一个平面上突出基团（或正电荷）和另一个平面上凹穴（或负电荷）相对应时才有可能。换句话说，相互作用分子间必须有一个类似于钥匙和锁嵌合匹配关系。药品和受体间形成键普通较弱，这些键多为：离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范德华力键。所以产生影响是可逆。多数情况下，尤其包括到药品动力课时相时，要求药品产生效应只延续一个有限时间，这正是所希望。然而，药品产生效应有时必需持久，甚至不可逆。eg.要求一个化疗药品与寄生虫受体部位生成不可逆复合物，方便使药品长时间发挥其毒性作用。此情况下，药品和受体间相互作用必需经过产生最强键，即共价键。鉴于上述原因，应该较详细探讨药品与受体间可能产生几个键类型。共价键结合药品与受体间可产生最强结合键，难以形成，一旦形成不易断裂。共价键是由相关原子间共享电子而形成，在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时，大部分共价键才能开裂，然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和条件下经过酶过程而形成和裂解。一些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是经过与其作用生物受体间形成共价键而发挥作用。药物作用的分子药理学基础含有高张力三、四员环内酯或内酰胺类药品如β-内酰胺类抗生素也是同类情况。eg.青霉素抗菌作用：与转肽酶生成共价键→青霉素酰-酶→酶失活。青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似反应。（下列图）药物作用的分子药理学基础非共价键相互作用1.离子键相互作用在生理PH时，存在于药品分子中各种基团（羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基等），均呈电离状态，季铵盐在任何时候都呈电离状态。几乎全部可带电荷药品是阳离子，少数为阴离子。受体（主要由蛋白质组成）分子表面也有许多能够电离基团。非共价键相互作用2.离子-偶极和偶极-偶极相互作用在药品和受体分子中，因为碳和其它原子如N、O间电负性差异，电荷分布不均匀，造成电子不对称分布，因而生成电子偶极。可见于带有部分正、负电荷羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团：只要电荷相反并分布适当，所形成偶极就能被受体中离子或其它偶极吸引。水溶液中发生一样现象，生成水合离子。这一相互作用能够加强或减弱药品-受体结合，随偶极方位而定。离子-偶极﹥偶极-偶极﹥诱导离子-偶极﹥范德华力eg.狄布卡因，阿托品，乙酰胆碱等药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础非共价键相互作用3.氢键相互作用氢键在保持生物体系完整性和药品与受体分子相互契合方面有着特殊主要性，如水、DNA、蛋白质和各种生物活性物质（包含药品），在生物相中物理性状可能直接与这些分子结构中相关原子对间靠氢键建立起来多重氢桥相关。1）定义：氢原子以共价键与X结合并以离子化方式与原子Y结合形成一个氢桥，此作用称为氢键，可表示为X-H‥‥‥Y;其相互作用力是偶极-偶极键一个特例，氢原子作为一个偶极正极端。药物作用的分子药理学基础非共价键相互作用3.氢键相互作用2）生物学意义：DNA双螺旋中，氢键联结着腺嘌呤-胸腺嘧啶和鸟嘌呤-胞嘧啶共平面碱基；RNA也是如此。在双螺旋结构中多重氢键大大增加了结构稳定性。3）药理学意义：每一个孤立氢键是相对较弱，而且是可逆，可被一些药品进攻。eg.烷化剂（如氮芥），抗代谢物（如5-FU）。含有象—OH，—COOH，—CO—，—NH2和—SH这么质子供-受基团药品分子，能够经过氢键有效地与受体结合。药物作用的分子药理学基础非共价键相互作用3.氢键相互作用4）溶剂化作用：在评价药品和生物受体间氢键相对主要性时，有必要考虑水对这两个部分溶剂化作用。在生物体系水相介质中，全部药品和受体分子上游离氢键基团，预期都会经过氢桥与水连接（溶剂化），而且这些复杂混合物中各种氢键强度不会有很大差异，在