生物信息学在创药物研究中的应用专家讲座.pptx

Leadingcausesofdeath(U.S.,1999)numberof%totalRankCausedeathsdeaths1heartdisease725,19230.32malignantneoplasm549,19223.03cerebrovasculardisease167,3667.04chroniclowerrespiratory124,1815.25accidents97,8604.16diabetesmellitus68,3992.97influenza,pneumonia63,7302.78Alzheimer’sdisease44,5361.99nephritis&related35,5251.5septicemia30,6801.3allother491,39920.2Source:NationalVitalStatisticsReports49(11):1-87,.DrugDiscovery&DevelopmentBioinformaticsAreImpactingThisProcess生物信息学在新药研究中发挥作用两个方面：9.1生物信息学与新药开发中基本概念先导化合物（leadmolecule）：是指含有一定药理活性、可经过结构改造来优化其药理特征而可能造成药品发觉特殊化合物。先导物起源：主要有天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物等）提取、偶然发觉、随机筛选、老药新用等。高通量药品筛选(HighThroughputScreening,HTS)：是近年发展起来药品筛选新方法。这一方法集计算机控制、自动化操作、高灵敏度检测、数据结果和自动采集和处理于一体，实现了药品筛选快速、微量、灵敏和大规模，日筛选量到达数千甚至数万样品次。虚拟筛选：是上述药品设计方法延伸和推广，可定义为：针对主要疾病特定靶标生物大分子三维结构或定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型化合物，进行筛选试验研究。定量构效关系：狭义构效关系(Structure-activityrelationships,SAR)是药品结构发生改变时生物活性定性改变经验规律。定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由SAR发展而来，是采取数学模式来描述药品生物活性与结构间定量依赖关系所谓QSAR就是经过一些数理统计方法建立起一系列化合物生理活性或某种性质与其物理化学性质之间定量关系。一、药品靶标识别：识别潜在适当疾病靶标二、先导化合物发觉：寻找与之相作用药品即先导化合物发觉，包导化合物，也就是说它应该有理想药品部分但并非全部生物活性，对象到化合物进行化学修饰三、修饰后产生候选药品，有更加好治疗效果，经过评定这些候选药品质量，经过这些测试候选药品便被注册为研发中新药，四、提交临床试验Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目标是深入验证药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请取得同意提供充分依据。Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行应用研究阶段。五、临床研究工作完成以后，将临床研究总结资料以法规要求形式呈送给国家药品监督管理局,进行全方面审评，合格后取得新药证书及生产批文。9.2药品开发中生物信息学①基于生物信息学药品靶点发觉主要药品靶标：细胞膜受体约占靶标总数45%，酶占28%，激素和因子类占10%，离子通道占5%，核受体占2%，其它占7%。G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor,GPCR)是一类含有7个跨膜螺旋跨膜蛋白受体.GPCR结构特征和在信号传导中主要作用决定了其能够作为很好药品靶标。与GPCRs家族相关疾病包含阿尔茨海默氏症、帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等离子通道药靶：细胞膜离子通道是调整细胞兴奋性一类主要膜蛋白结构，也是仅次于G蛋白偶联受体药品作用主要靶点。蛋白酶酶靶：在大约400个已知人类蛋白酶中，有大约14%被确认为药品靶标。药品靶标识别生物信息学方法：蛋白质组学与药品靶标识别：应用蛋白质组学寻找新药品靶标有以下几个方法：：①比较病态与正常态细胞内蛋白质表示差异；②比较给药后病变与正常组织蛋白质表示差异；③从已知生物活性寻找新蛋白作为药品靶点；④从蛋白质间相互作用寻找和验证新药品靶点。SNP研究与药品靶标识别：单核苷酸多态性(si