抗艾滋病药物的研究进展专家讲座.pptx

AIDS蔓延1985年中国发觉首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急剧增加，现有100多万人感染上HIV。10%感染人群进入发病期。中国HIV感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。AIDS治疗HIV病毒结构和复制HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。HIV在血液中半衰期小于6h，但进入细胞内天天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象改变后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其它细胞。基于HIV复制过程，药品化学家采取不一样策略阻断病毒复制。已经有17种抗HIV化学药(20种剂型)被FDA同意。按作用机制分为四类：A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）C：蛋白水解抑制剂（PIS）D：融合抑制剂（FIS）临床治疗AIDS药品NNRTISNRTIS结构NNRTIS结构PIS结构CombinationTherapy组合疗法优缺点抗AIDS药品研究进展NRTIS研究进展NRTIS结构特点第二代NRTIS较成功例子：前药单磷酸核苷(NRTI-P)NRTI-3P化合物（A）(Tenofovirdisproxil)已完成Ⅲ期临床试验，在欧美已完成了新药和销售申请。化合物（B）正在抗HBVⅢ期临床后期试验。化合物（C）是ddA前药，它对HIV活性要比母体ddA强1000倍。化合物（D）是d4T单磷酯化后一个前药形式，它活性比母体化合物d4T强约100倍。FTC是一个新NRTI，已完成了抗HIVⅢ期临床，秋已向FDA申请新药，同时它作为抗HBV药品处Ⅱ期临床试验。FTC是3TC一个衍生物，对HIV、HBV有很强抑制作用，它与许多抗HIV药品有很好协同作用，可与另一个核苷类药品、蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。FTC安全性和有效性比同类药品更加好。FTC对3TC产生变异病毒没有抑制作用。SPD754已进入Ⅰ期临床试验，是3TC同分异构体。DAPP和F-ddA正处于Ⅱ期临床，它可抑制由AZT和3TC引发变异HIV菌株复制。F-ddA很有效，但不良反应严重，甚至有病人死亡，已终止了临床试验。NNRTI研究进展作用部位：HIV-1RT疏水腔(亲脂性强)与其底物作用部位1nm处。作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面活性AA形成稳定复合物。作用机理：改变HIV-1RT构象而影响到底物作用部位构象改变，而使酶丧失逆转录病毒DNA正常功效。NNRTIS有非常强抑制活性，IC50可达nM。当前临床上使用药品有3个(Nevirapine、Delavirdine、Efavirenz）缺点：轻易产生抗药性，原因是酶活性部位AA易发生变异。克服缺点：与NRTI适用，早期使用足够大量。新NNRTIS结构特点NNRTIS临床试验DPC083已进入Ⅱ期临床，它对单变异或双变异病毒菌株抑制活性可达nM。UC781可使AZT恢复对由其本身造成抗药性病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。AG1549可与RT酶在p66区域形成广泛氢键(如101、103、236等)，对各种变异HIV病毒有很强抑制作用，对狗长久毒性试验中都出现了血管炎副作用。研制该药Agouron企业正与FDA合作进行更多毒性试验。SJ3366是MKC-442一个衍生物，对HIV-1抑制活性EC50＜1nM。毒性与活性比要大于4百万。TMC125它能够非常有效地抑制变异病毒复制。单独使用7天可使血液内病毒量降低约2个数量级，其效果类似于正在试验中5药处方。PNU142721有很好生物利用度，并能透过血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内病毒。(+)CalanolideA是唯一起源于植物天然产物，已进入Ⅱ期临床，它是四环香豆素类化合物，分子中有3个手性中心，在体内有很好生物利用度，体内半衰期约为20h，有利于病人天天服药次数。蛋白水解酶抑制剂研究进展作用机制：HIV-PR作用于HIV复制过程后期步骤，它功效是在病毒RNA转译长链蛋白质特定位置(pro-phe)进行水解，以产生新病毒组装时所需功效性酶和结构蛋白。HIV-PR抑制剂：它是基于酶结构和作用机制而设计一类药