表观遗传学与肿瘤专家讲座.pptx

表观遗传学与肿瘤表观遗传学概念表观遗传概念与机制一、DNA甲基化与肿瘤正常甲基化对于维持机体功效是必需，如基因印记、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等；而异常DNA甲基化则会引发疾病甚至肿瘤发生，异常CpG重新甲基化通常被认为是人类癌症发生早期特征人类肿瘤细胞株中，许多肿瘤相关基因5’端开启子区CpG岛发生高甲基化，如一些抑癌基因、细胞周期调整基因、肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因。有些在不一样癌症中高甲基化，有些只在特定癌症中甲基化；恶性肿瘤另一个特点是重复序列如卫星DNA和寄生DNA甲基化程度降低，低甲基化基因组不稳定、易突变；在许多癌症中，细胞整体展现低甲基化水平，并伴随肿瘤进展，低甲基化水平加强；基因整体甲基化水平降低可增加一些基因表示，如ras、myc等原癌基因活化，形成突变热点、转座子异常表示、基因不稳定等，促进肿瘤发生Paz等对人类12种肿瘤70多个肿瘤细胞系进行了15个基因系统分析：每种肿瘤最少有1种基因开启子区发生高甲基化；这种开启子甲基化含有肿瘤类型特异性；结直肠癌DNA错配修复基因(hMLH1)、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-MGMT)、金属蛋白酶组织抑制剂3(TIMP)乳腺癌仅O6-MGMT基因高甲基化信号路径关键位置基因异常甲基化可造成该路径异常激活或抑制Wnt路径中Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，编码蛋白与Wnt配体竞争卷曲蛋白受体结合、阻断Wnt信号，为该路径负反馈调整基因，该基因异常高甲基化与鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等各种肿瘤发生相关DNA甲基化与早期诊疗：能够检测体液中一些基因异常甲基化状态，为肿瘤早期诊疗。如检测肺癌患者痰液中P16甲基化状态作为肺癌辅助诊疗伎俩检测粪便中分泌型卷曲相关蛋白2基因甲基化状态诊疗结直肠癌DNA甲基化与肿瘤发展及预后结肠腺瘤性息肉病基因(APC)开启子甲基化可预示宫颈癌转移和复发、并提醒患者处于高危状态肝癌细胞钙粘蛋白基因甲基化与血管浸润及肿瘤转移相关基因异常甲基化还可与染色体缺失协同抑制基因表示，而且有互作效应组蛋白修饰与肿瘤组蛋白乙酰化是一个可逆动力学过程，能够调整基因转录；组蛋白末端赖氨酸残基高乙酰化与染色质涣散及转录激活相关，低乙酰化与基因缄默或抑制相关。组蛋白乙酰基转移酶催化组蛋白尾部赖氨酸残基乙酰化，造成局部DNA与组蛋白八聚体紧密缠绕被解开，使各种转录因子能与DNA调控元件相结合，促使基因发生转录；组蛋白去乙酰化酶异常结合到开启子区，从而抑制正常功效基因转录也可能是恶性肿瘤发生机制之一组蛋白甲基化甲基化位点多位于组蛋白H3、H4赖氨酸或精氨酸残基，由组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化，而去甲基化由赖氨酸去甲基酶催化；赖氨酸可单、双、三甲基化，精氨酸可单、双甲基化，增加了组蛋白修饰复杂性经过组蛋白甲基化位置，可判断基因是被激活还是抑制H3-K9和H4-K20甲基化与基因缄默相关；H3-K4、K36、K79甲基化可使基因激活组蛋白修饰能够引发核小体结构改变,造成染色质重塑,影响各类转录因子与DNA结合,进而影响基因转录。组蛋白乙酰化对于维持组蛋白功效和DNA转录是必需,组蛋白乙酰化失衡将引发对应染色体结构和基因转录水平改变，影响细胞周期、分化及凋亡,并可造成肿瘤发生染色质重塑：指染色质位置、结构改变，包含紧缩染色质丝在与核小体连接处发生松动，造成染色质解压缩，从而暴露基因转录开启子区中顺式作用元件，为反式作用因子与之结合提供可能。两类结构介导：ATP依赖核小体重塑复合体，经过水解作用改变核小体构型；组蛋白共价修饰复合体，催化对关键组蛋白N-末端尾部进行共价修饰，改变核小体构型，为其它蛋白提供与DNA作用结合位点；动态染色质重塑是大多数以DNA为模板生物学过程基础，如基因转录、DNA复制与修复、染色体浓缩与分离、细胞调亡等，因而异常染色质重塑与肿瘤发生与发展直接相关不一样染色质重塑可造成不一样肿瘤，但其与肿瘤发生与发展关系还有待深入探索非编码RNA调控非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇甚至整个染色体水平发挥顺式调整作用；短链RNA在基因组水平对基因表示发挥调控作用。短链RNA能介导mRNA降解、诱导染色质结构改变从而决定细胞分化命运、对外源核酸序列有降解作用以保护本身基因组，常见短链RNA有小干涉RNA(ShortinterferingRNA，SiRNA)和微小RNA(MicroRNA,miRNA)。干扰RNA：与真核生物mRNA编码区同源外源性双链RNA(dsRNA)能特异性地诱导其同源mRNA降解，造成对应基因缄默，hx现象称为RNA干扰(RNAi)，RNAi依赖于小干扰RNA与靶序列之间严格碱基配对，有很强特异性；微小RNA：由核内Pri-miRNA在RnaseⅢ核酸酶作用下加工成发夹