分子生物学第十章基因组与比较基因组学.ppt

20世纪人类科技发展史上的三大创举人类基因组计划
ＤＮＡ的鸟枪法序列分析技术
比较基因组学及功能基因组研究一、人类基因组计划的启动1986年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco（杜尔贝科）提出人类基因组计划——
测出人类全套基因组的DNA碱基序列（3X109bp）美国政府决定于1990年正式启动HGP，预计用15年时间，投入30亿美元，完成HGP。由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所”逐渐地，HGP扩展为多国协作计划。参与者包括：英、日、法、德和中国（1993年）二、人类基因组计划的进展状况（1）截至1998年10月，完成1.8X108bp，占计划的6％。（2）完成一系列模式生物全基因组测定。这些模式生物全基因组测定的完成有重大理论与现实意义。（3）DNA测序技术飞速提高1998.5.9J.C.Venter等宣布，组建商业公司，投入3亿美元，3年内完成。2000.6完成并公布
人类基因组工作框架图(90%)。
二000年六月二十六日克林顿宣布
人类基因组草图绘制完成美国国家人类基因组研究所所长弗朗西斯·柯林斯在介绍情况。
人类基因组草图基本信息2000年6月公共领域测序计划工作框架图2000年12月美、英等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱，这是人类首次全部破译出一种植物的基因序列。
2001年2月16日
人类基因组“精细图”完成，(99%),同时发表论文美国Science,Vol.291,No.5507英国Nature,Vol.409,p.860DAN测序胶图２００３年４月１４日，人类基因组序列图亦称“完成图”（99.99%），提前绘制成功。三、人类基因组计划的科学意义（3）从整体上了解染色体结构，包括各种重复序列以及非转录“框架序列”的大小和组织，了解各种不同序列在形成染色体结构、DNA复制、基因转录及表达调控中的影响与作用。（4）研究空间结构对基因调节的作用。有些基因的表达调控序列与被调节基因从直线距离上看，似乎相距甚远，但若从整个染色体的空间结构上看则恰恰处于最佳的调节位置，因此，有必要从三维空间的角度来研究真核基因的表达调控规律。（5）发现与DNA复制、重组等有关的序列。DNA的忠实复制保障了遗传的稳定性，正常的重组提供了变异与进化的分子基础。局部DNA的推迟复制、异常重组等现象则导致疾病或者胚胎不能正常发育，因此，了解与人类DNA正常复制和重组有关的序列及其变化，将对研究人类基因组的遗传与进化提供重要的结构上的依据。
（6）研究DNA突变、重排和染色体断裂等，了解疾病的分子机制，包括遗传性疾病、易感性疾病、放射性疾病甚至感染性疾病引发的分子病理学改变及其进程，为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论依据。
（7）确定人类基因组中转座子、逆转座子和病毒残余序列，研究其周围序列的性质。了解有关病毒基因组侵染人类基因组后的影响，可能指导人类有效地利用病毒载体进行基因治疗。（8）研究染色体和个体之间的多态性。这些知识可被广泛用于基因诊断、个体识别、亲子鉴定、组织配型、发育进化等许多医疗、司法和人类学的研究。此外，这些遗传信息还有助于研究人类历史进程、人类在地球上的分布与迁移以及人类与其他物种之间的比较。
遗传图谱１、遗传图（连锁图）
指基因或DNA标记在染色体上的相对位置与遗传距离。cM（基因或DAN片段在染色体交换过程中分离的频率）
多态性：人的DNA序列上平均每几百个碱基会出现一些变异（variation），并按照孟德尔遗传规律由亲代传给子代，从而在不同个体间表现出不同，因而被称为多态性（Polymorphism）。第一代多态性标记是RFLP（restrictionfragmentlengthpolymorphism，限制性片段长度多态性）第二代多态性标记是短的串联重复序列
包括小卫星DNA和微卫星DNA，其多态性主要来自重复序列拷贝数的变化小卫星DNA—由15-65bp的基本单位串联重复而成，长度一般不超过20kb。
重复次数（小卫星DNA区的长度）在人群中是高度变异的；按照孟德尔的规律遗传第三代多态性标记是单核苷酸的多态性
（singlenucleotidepolymorphism，SNP）人类99．9％的基因密码是相同的，而差异不到0．1％，不同人群仅有140万个核苷酸差异。这些差异是由“单一核苷酸多样性”（SNP）产生的，它构成了不同个体的遗传基础。在整个基因组序列中，人与人之间的变异仅为万分之一，从而说明人类不同“种属”之间并没有本质上的区别。
SNP与RFLP和STR标记的主要不同之处在于，它不再以DNA片段的长度变化作为检测手段，而直接以序列变异作为标记。2、物理图
以已知核苷酸序列的DNA片段（序列标签位点，sequence-taggedsite,STS）为“路标”，以碱基对作为基本测量单位