一种乐伐替尼的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105801481A(43)申请公布日2016.07.27(21)申请号201610339757.2(22)申请日2016.05.20(71)申请人湖南欧亚生物有限公司地址410329湖南省长沙市浏阳长沙国家生物医药工业园康万路908号(72)发明人李兴民(74)专利代理机构北京天奇智新知识产权代理有限公司11340代理人陈介雨(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种乐伐替尼的合成方法(57)摘要本发明公开了一种乐伐替尼的合成方法。该方法将4-氨基-3-氯苯酚与氯甲酸苄酯进行酰胺化反应；将得到的4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺进行缩合反应；将得到的4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与环丙胺进行酰胺化反应，得到成品乐伐替尼。该方法的工艺路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。CN105801481ACN105801481A权利要求书1/1页1.一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚：将4-氨基-3-氯苯酚与氯甲酸苄酯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚；(2)制备4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：将4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺在碱试剂、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；(3)制备乐伐替尼：将4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与环丙胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到乐伐替尼。2.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-氨基-3-氯苯酚、氯甲酸苄酯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。3.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-(苄氧羰基)氨基-3-氯苯酚、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)∶(10.0～25.0)。4.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N’-二环己基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二亚胺；所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、环丙胺、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.8)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)。5.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12小时。6.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的缩合反应的温度为30～70℃，反应时间为6～12小时。7.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的酰胺化反应的温度为40～80℃，反应时间为6～18小时。2CN105801481A说明书1/7页一种乐伐替尼的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤新药乐伐替尼的合成方法。背景技术[000