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(19)国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号CN115814111A (43)申请公布日2023.03.21 (21)申请号202211547093.0A61K47/65(2017.01) (22)申请日2022.12.05A61P35/00(2006.01) A61P1/18(2006.01) (71)申请人复旦大学附属中山医院C07K16/00(2006.01) 地址200032上海市徐汇区医学院路136号C07K1/113(2006.01) 申请人上海徐汇上医中山免疫治疗技术转 化研究中心 (72)发明人杨振霖史逸冰胡嘉禄 (74)专利代理机构上海申汇专利代理有限公司 31001 专利代理师翁若莹 (51)Int.Cl. A61K49/00(2006.01) A61K45/00(2006.01) A61K38/08(2019.01) A61K47/68(2017.01) 权利要求书2页说明书15页附图14页 (54)发明名称 一种近红外荧光ADC免疫制剂及其制备方法 与应用 (57)摘要 本发明公开了一种近红外荧光ADC免疫制剂 及其制备方法与应用。本发明的ADC免疫制剂为 近红外荧光染料与含羧基的细胞毒性药物和单 域抗体的共价偶联物;所述的近红外荧光染料为 吸收光谱和发射光谱在600‑900nm范围内的多甲 川菁染料。本发明所提供的近红外荧光ADC免疫 制剂是首个基于单域抗体的近红外荧光ADC免疫 制剂,其单域抗体/近红外荧光染料/细胞毒性药 物为1mol/1mol/1mol,其最大吸收在600‑1000nm 区域,最大的发射波长在600‑1700nm区域,具有 较大的摩尔吸光系数,适用于荧光活体成像(近 红外一窗活体成像和近红外二窗活体成像)。 CN115814111A CN115814111A权利要求书1/2页 1.一种近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,该ADC免疫制剂为近红外荧光染料与含 羧基的细胞毒性药物和单域抗体的共价偶联物;所述的近红外荧光染料为吸收光谱和发射 光谱在600‑900nm范围内的多甲川菁染料,其化学结构式如式I所示: 其中,n1、n2、n3分别独立地选自0、1、2或3; R1、R2分别独立地选自氢原子、烷基、苯基、烷磺酸基或苯基取代的烷基;R3选自C1‑12的 亚烷基; X1、X2分别独立地选自S、O、氢原子、烷基、烷磺酸基或苯基取代的烷基;X3选自O、S或Se。 2.如权利要求1所述的近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,所述式I中的n1、n2、n3均 为1,R1、R2均为苯基,R3为亚乙基‑CH2‑CH2‑,X1、X2均为‑CH(CH3)2,X3为S;即所述近红外荧光 染料的具体化学结构式如式II所示: 3.如权利要求1所述的近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,所述的ADC免疫制剂为近 红外荧光染料与含羧基的细胞毒性药物和单域抗体以1:1:1的摩尔比形成的共价偶联物。 4.如权利要求1所述的近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,所述的单域抗体为FR3区 的丝氨酸特异性突变为半胱氨酸的一类单域抗体。 5.如权利要求4所述的近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,所述的单域抗体为抗5T4 抗体。 6.如权利要求5所述的近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,所述的抗5T4抗体为 n501。 7.如权利要求5所述的近红外荧光ADC免疫制剂,其特征在于,所述含羧基的细胞毒性 2 CN115814111A权利要求书2/2页 药物包括耳抑素肽类药物。 8.权利要求1~7中任意一项所述的近红外荧光ADC免疫制剂的制备方法,其特征在于, 包括以下步骤: 1)将单域抗体与还原剂进行反应以还原单域抗体中的二硫键,再加入溶解在有机溶剂 中的近红外荧光染料‑细胞毒性药物偶联物,反应后得到混合物; 2)将步骤1)所得的混合物加入至脱盐柱,除去残余的近红外荧光染料,之后离心收集 上清液,即得到所述的近红外二窗荧光免疫探针。 9.如权利要求8所述的近红外荧光ADC免疫制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1) 中的还原剂为磷酸三(2‑氯乙基)酯、二乙基三胺五乙酸或5,5’‑二硫代双(2‑硝基苯甲酸) 和磷酸三(2‑氯乙基)酯中的至少一种,所述的有机溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基 乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。 10.如权利要求8所述的近红外荧光ADC免疫制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1) 中的反应条件为:在4‑60℃下振荡反应50‑70min。 11.如权利要求8所述的近红外荧光ADC免疫制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤1) 中离心的条件为:温度3‑5℃,时间0.5‑1.5min,转速7000‑12000r/min。 12.权利要求1~7中任意一
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