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(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号CN105861553B (45)授权公告日2020.08.14 (21)申请号201610297251.XCN101855356A,2010.10.06, (22)申请日2012.02.14US5573930A,1996.11.12, US7273753B2,2007.09.25, (65)同一申请的已公布的文献号US2003/0028911A1,2003.02.06, 申请公布号CN105861553AWO2008/153742A2,2008.12.18, (43)申请公布日2016.08.17GregoryR.Ryanetal..Rescueofthe (30)优先权数据colony-stimulatingfactor1(CSF-1)- 61/442,9462011.02.15USnullizygousmouse(Csf1op/Csf1op) phenotypewithaCSF-1transgeneand (62)分案原申请数据identificationofsitesoflocalCSF-1 201280018139.82012.02.14synthesis.《BLOOD》.2001,第98卷(第1期),第 (73)专利权人再生元制药公司74-84页. 地址美国纽约州LOUISEVANDERWEYDENetal..Tools 专利权人耶鲁大学生物医学研究院fortargetedmanipulationofthemouse (72)发明人A·J·墨菲S·史蒂文斯genome.《PhysiolGenomics》.2002,第11卷第 C·雷西南E·艾农M·曼茨133-164页. (续)LAURIECHICHAetal..HumanAdaptive ImmuneSystemRag2–/–gamac-/-Mice. (74)专利代理机构北京龙双利达知识产权代理《ANNALSNEWYORKACADEMYOFSCIENCES》 有限公司11329.2005,第1044卷第236-243页.(续) 代理人肖鹂毛威 审查员唐亚丽 (51)Int.Cl. C12N15/85(2006.01)(续) (56)对比文件权利要求书3页说明书32页 CN1748143A,2006.03.15,序列表4页附图22页 (54)发明名称响提供保护、减轻、或反转毒性制剂对造血细胞 人源化M-CSF小鼠的毒性影响的药剂的体内筛选中;在预测个体对 (57)摘要疾病疗法的响应的来自个体的人造血细胞的体 本申请涉及人源化M-CSF小鼠。提供了包含内筛选中,等等。 编码人M-CSF蛋白的核酸序列的经遗传修饰的小 鼠。还提供了已经用人细胞诸如人造血细胞嫁接 的包含编码人M-CSF蛋白的核酸序列的经遗传修 饰的小鼠及用于生成此类嫁接小鼠的方法。这些 小鼠在许多应用中得到使用,诸如在为人免疫性 疾病和病原体感染建模中;在调控(例如在健康 或患病状态中)造血细胞发育和/或活性的药剂 的体内筛选中;在对造血细胞有毒性的药剂的体 CN105861553B内筛选中;在针对毒性制剂对造血细胞的毒性影 [转续页] CN105861553B2/2页 [接上页] (72)发明人R·弗拉维尔G·D·雅克波罗斯(56)对比文件 (51)Int.Cl.QingfengChenetal..Expressionof C12N15/27(2006.01)humancytokinesdramaticallyimproves A01K67/027(2006.01)reconstitutionofspecifichuman-blood lineagecellsinhumanizedmice.《PNAS》 .2009,第106卷(第51期),第21783-21788页. 2 CN105861553B权利要求书1/3页 1.一种生成人源化M-CSF小鼠的方法,该方法包括: 生成包含下述核酸序列的小鼠,该核酸序列编码人M-CSF蛋白,与小鼠M-CSF基因座处 的小鼠M-CSF基因的启动子可操作连接,其中该小鼠在骨髓、脾、血液、肝、脑、肺、睾丸和肾 中表达由该核酸序列编码的M-CSFRNA,其中该小鼠对于小鼠免疫系统而言是免疫受损的。 2.依照权利要求1的方法,其中所述小鼠包含两个拷贝的所述核酸序列。 3.依照权利要求1的方法,其中所述小鼠包含在至少一个小鼠M-CSF等位基因中的无效 突变。 4.依照权利要求3的方法,其中所述无效突变是小鼠M-CSF外显子2-9的缺失。 5.依照权利要求1的方法,其中所述小鼠包含人细胞。 6.依照权利要求5的方法,其中所述人细胞是造血细胞。 7.依照权利要求6的方法,其中所述小鼠包含
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