发明公布-2012102652299-晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及D-异谷氨酰基-D-色氨酸的单铵盐.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103288705A*
(12)发明专利申请

(10)申请公布号(10)申请公布号CCNN110328870503288705A
(43)申请公布日2013.09.11
(21)申请号201210265229.9
(22)申请日2007.11.26
(30)优先权数据
2,569,2042006.11.28CA
(62)分案原申请数据
200780049721.X2007.11.26
(71)申请人阿普泰克斯科技公司
地址加拿大安大略
(72)发明人谭添发布莱斯·恩扎姆巴
里吉斯·梁-童王颖声赵炎青
莉莉·余
(74)专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理
有限责任公司11204
代理人王达佐阴亮
(51)Int.Cl.
C07D209/20(2006.01)
权权利要求书2页利要求书2页说明书41页说明书41页附图7页附图7页
(54)发明名称
晶态的D-异谷氨酰基-D-色氨酸以及D-异
谷氨酰基-D-色氨酸的单铵盐
(57)摘要
本发明提供一种用于制成纯的晶态的D-异
谷氨酰基-D-色氨酸的方法，它包括对基本上纯
的N-叔-丁氧基羰基-D-异谷氨酰基-D-色氨酸
或它的二酯进行脱保护的步骤，以产生基本上纯
的D-异谷氨酰基-D-色氨酸。还提供了一种用于
从基本上纯的N-叔-丁氧基羰基-D-异谷氨酰
基-D-色氨酸中制备D-异谷氨酰基-D-色氨酸的
纯的单铵盐的方法。D-异谷氨酰基-D-色氨酸、
铵盐（1∶1）是一种稳定的药物固体。
CN103288705A
CN1032875A
CN103288705A权利要求书1/2页

1.用于制备不含无机盐的D-异谷氨酰基-D-色氨酸的水相方法，该方法包括以下步
骤：
（a）制备在基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的溶液；
或制备在基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH碱加成盐的溶液；
（b）用碱金属氢氧化物溶液或无机酸溶液将pH调节至约2.0至约3.2，以引起
H-D-iGlu-D-Trp-OH的沉淀；
（c）回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH；并且
（d）将从步骤（c）得到的产物进行真空干燥，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH。
2.如权利要求1所述的方法，其中该酸加成盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物，该氢氯
化物是由包括以下步骤的方法制成：
（i）具有化学式I的化合物的碱性水解：

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其中R选自C1-C4烷基以及苯甲基，并且R是C1-C4烷基，其条件是C4烷基不是叔丁基，
使用水中的金属氢氧化物以及在甲醇存在下的惰性溶剂，以给出不含其他非对映异构
体的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH；并且
（ii）在惰性有机溶剂中来自步骤（i）的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的氯化氢脱保护；以及
将溶剂蒸发，以给出H-D-iGlu-D-Trp-OH的氢氯化物盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中该酸加成盐是H-D-iGlu-D-Trp-OH氢氯化物，并且在
步骤（a）中的酸加成盐的溶液是通过方法而制成的，该方法包括：
（i）具有化学式II的化合物的氢化作用

其中R1是苯甲基并且R2选自苯甲基以及氢，使用甲醇或乙醇中的钯/炭；
（ii）使用硅胶层析法对来自步骤（i）的粗制H-D-iGlu-D-Trp-OH的纯化，使用异丙醇
以及水作为洗脱液；并且
（iii）用水中的盐酸处理来自步骤（ii）的材料，以给出在水中的H-D-iGlu-D-Trp-OH
氢氯化物的溶液。
4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤（a）中的H-D-iGlu-D-Trp-OH的碱加成盐的
溶液是通过方法制成的，该方法包括：
（i）二肽Boc-D-Glu-(γ-D-Trp-OR2)-a-OR1的酸脱保护，其中R1与R2各自均独立地选

自C1-C4烷基以及苯甲基；
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CN103288705A权利要求书2/2页
（ii）用水中的金属氢氧化物以及在甲醇存在下的惰性溶剂对来自步骤（i）的产物的碱
性水解，其中该金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾以及氢氧化锂；
（iii）用不溶于水的溶剂对来自步骤（ii）的材料的萃取，并对水层进行分离；
（iv）调节来自步骤（iii）的水相的pH至约6至约7；并且
（v）来自步骤（iv）的溶液的将溶剂蒸发，以产生溶液，该溶液包含约一份溶质比少于约
8份水的预计的比率，其中该溶质是D-异谷氨酰基-D-色氨酸的碱加成盐。
5.如权利要求1所述的用于制备不含无机盐的H-D-iGlu-D-Trp-OH的方法，该方法包
括：
（a）制备在基本上不含有机溶剂的水介质中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成盐的溶液；
（b）用碱金属氢氧化物溶液将